調節(jié)脂蛋白水平治療心血管疾病的研究進展

牛津津，胡 鋼

（長江大學荊州臨床醫(yī)學院 荊州市中心醫(yī)院心內科，湖北 荊州434020）

近年來，心血管疾病的發(fā)病率及死亡率與日俱增，包括動脈粥樣硬化（AS）、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟?，CHD）、高血壓病等。其中CHD已成為目前中國成年人住院和死亡的首要原因。美國科學家研究顯示，從20歲開始就有AS的人群比例在迅速增加，50歲以上人群中，有85%冠狀動脈已有斑塊。

發(fā)生心血管疾病的危險因素很多，其中血脂異常、高血壓病、胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖（尤其是向心性肥胖）等，都與機體代謝紊亂有關。血脂異常包括LDL－C水平升高、甘油三酯（TG）水平升高、HDL－C水平降低和總膽固醇升高等［1］。目前，無論國內還是國外血脂異常的治療主要以LDL－C水平及HDL－C水平為目標，通過臨床藥物及飲食習慣等干預調節(jié)，從而達到預防AS的目的，進一步降低急性心血管事件的發(fā)病風險。我們綜述了LDL－C水平及HDL－C水平與心血管疾病的相關性，對調節(jié)脂蛋白水平治療心血管疾病取得的進展成果進行綜述。

1 HDL與心血管疾病

HDL主要由載脂蛋白（如Apo A－I、Apo A－II、Apo C及Apo E等）、膽固醇和磷脂組成。血漿中HDL含量主要由HDL中膽固醇水平即（HDL－C）來衡量。HDL－C有多種生理功能：①促進膽固醇逆轉運（RCT）。②抑制LDL－C氧化。③調節(jié)血管內皮祖細胞［2］。④抑制黏附因子表達等［3］。HDL－C對血管具有保護作用，HDL－C水平低下可誘導心血管事件的發(fā)生。

薈萃分析顯示：HDL－C水平降低大大增加心血管疾病的發(fā)生風險，同時增加男性腦中風發(fā)生概率。當老年男性 HDL－C＜1.04 mmol／L時，血栓性腦卒中的發(fā)生率是 HDL－C＞1.56 mmol／L的3倍［4］。

Miller等［5］分析了740例冠心病患者（TG水平正常）心血管疾病預后情況，歷經13年隨訪發(fā)現，HDL－C水平下降的患者中75%患者復發(fā)，而HDL－C≥0.9 mmol／L的冠心病患者中只有45%復發(fā)。這說明低水平HDL－C水平影響心血管疾病的預后。

綜上，HDL－C水平下降與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展關系密切，提高HDL－C水平可顯著降低心血管疾病的發(fā)生，從而改善預后。因此，升高HDL－C水平具有重要的臨床意義。

2 LDL與心血管疾病

LDL的核心組分是甘油三酯和膽固醇脂，表面是載脂蛋白、游離膽固醇和磷脂。LDL有許多亞組分，其中A型（低密度、較大顆粒，直徑＞26.2 n m）、B型（高密度、較小顆粒，直徑＜25.5 n m）以及二者均不占優(yōu)勢的中間密度LDL具有重要的臨床意義。大量研究表明B型較A型更容易致心血管疾病。這可能與以下原因有關：①B型顆粒小而多，易侵入動脈壁，與氨基葡聚糖結合，黏附于細胞上，導致膽固醇沉積。②B型顆粒在血漿中停留時間較長。③B型顆粒更易被氧化及被巨噬細胞攝取，形成泡沫細胞。④對氧化作用敏感。⑤能夠調節(jié)動脈壁細胞中的其他生化反應，如內皮功能紊亂、內皮細胞的血栓素分泌增加等［6］。較高的LDL水平直接誘導心血管疾病的發(fā)生。

另外，LDL內含有大量多價不飽和脂肪酸，在氧自由基促使下可氧化生成氧化低密度脂蛋白（oxidized l ow density lipopr otein，ox－LDL）。ox－LDL參與泡沫細胞的形成，促進細胞黏附和巨噬細胞源性泡沫細胞、平滑肌細胞增生和平滑肌細胞源性泡沫細胞的產生，加速血小板黏附、聚集、血栓形成，損傷內皮細胞，加劇AS進程［7］。隨著脂質氧化理論的出現與應用，使用抗氧化藥物抑制脂質氧化修飾已成為一個嶄新的治療途徑。

3 臨床干預

長期血脂異常或紊亂可直接導致AS等心腦血管疾病的發(fā)病率及死亡率。調節(jié)脂蛋白水平對防治血管疾病、提高生活質量、延長壽命意義非凡。當血脂超過其規(guī)定范圍，應首先選擇調節(jié)生活方式。研究顯示，通過戒煙、減輕體質量、有氧運動及適量的乙醇攝入均可以提高HDL水平，降低急性心血管事件發(fā)生［1］。如此，不僅顯著提高HDL－C水平，還可以改善HDL功能，是目前最有效、安全及經濟的方法。當生活方式調節(jié)效果不理想時，應配合使用藥物干預。目前脂蛋白水平調節(jié)主要通過降低LDL－C水平和升高HDL－C水平來實現防治心血管疾病的目的。

3.1 提高 HDL－C水平

臨床常用的提高HDL－C水平的藥物主要是他汀類藥物、纖維酸類藥物、煙酸類藥物、CETP抑制劑等。他汀類藥物是目前研究最多且療效最為肯定，臨床獲益最廣的調脂藥物。而煙酸類是目前升高HDL最有效的藥物［8］。研究表明，與單獨用藥相比，他汀類藥物聯(lián)合煙酸類藥物能夠有效提高HDL水平，減少冠心病的發(fā)生發(fā)展及AS斑塊的進展速率、穩(wěn)定斑塊［9］。

Torcetrapib是CETP抑制劑的代表藥物，小樣本臨床試驗表明可提高HDL－C水平。但與阿托伐他汀聯(lián)合使用24個月后，并沒有減速AS的進程，甚至有加速的趨勢，這可能與其影響血壓有關［10］。這就提示調脂過程不僅要調節(jié)HDL－C水平，還應關注HDL的功能。

中藥治療血脂異常也取得了一定的成果［11］。崔德成等［12］發(fā)現，澤瀉湯和小柴胡湯聯(lián)用能極顯著提高 HDL值（P＜0.01）。

3.2 降低LDL－C水平

目前針對LDL－C的治療主要集中在降低LDL－C水平以及抗氧化治療。中藥在調節(jié)LDL－C水平中發(fā)揮重要作用。王亞紅等［13］發(fā)現，人參皂苷能顯著降低小鼠LDL－C及血清TC水平，對防治高脂血癥、肥胖及AS等并發(fā)癥有重要意義。孟曉萍等［14］研究發(fā)現，注射用丹參（凍干）能夠抑制ox－LDL的形成過程，能夠減緩AS的進程。

4 小 結

綜上所述，LDL及HDL水平與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展有著密切的聯(lián)系，LDL水平升高及HDL水平低下均可誘導冠心病、AS等疾病的發(fā)生。通過改變生活方式及臨床藥物干預可以有效防治心血管疾病的發(fā)生。目前常用藥物主要有他汀類藥物、纖維酸類藥物、煙酸類藥物、CETP抑制劑以及中藥等。隨著生物化學等基礎領域的不斷發(fā)展，今后的治療方法將會向載脂蛋白［15］、基因療法等方面過渡。另外，深入研究血脂蛋白亞群及其功能也將成為今后研究的重點。我們也期待更多大規(guī)模的臨床實驗問世，最終用于臨床，服務人類。

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