氣道黏液高分泌機(jī)制研究進(jìn)展

倪 圣，丁建中

（長江大學(xué)醫(yī)學(xué)院，湖北 荊州434023）

氣道黏液高分泌（Mucus hypersecretion，MH）是指黏蛋白基因調(diào)節(jié)、生物合成、分泌釋放等全過程，細(xì)菌成分、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等引起氣道MH的本質(zhì)是黏蛋白（mucin，MUC）基因過度表達(dá)和黏液分泌細(xì)胞的增生。各種危險因素導(dǎo)致的氣道MH成為慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pul monar y disease，COPD）、支氣管哮喘及肺囊性纖維化等病情和預(yù)后的獨(dú)立危險因素［1］。世界衛(wèi)生組織（WHO）報告顯示COPD因患病人數(shù)多、病死率高，在2020年將成為世界疾病經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的第5位。研究細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)刺激MUC基因的病理性活化機(jī)制，將為尋找干預(yù)或抑制MUC基因過度激活的藥物提供新策略。本文綜述影響氣道MH的主要因素及其機(jī)制研究進(jìn)展。

1 氣道黏液

氣道杯狀細(xì)胞、黏膜下腺體和Clara細(xì)胞是氣道黏分泌的主要細(xì)胞，黏液中水≥95%，2%～3%為黏蛋白，0.1%～0.5%為蛋白質(zhì)，0.3%～0.5%為脂質(zhì)和1%的無機(jī)鹽等。已發(fā)現(xiàn)的21種黏液素（Mucin，MUC）基因編碼合成富含多肽骨架和寡糖鏈的高糖基化的高分子大家族是黏液的重要成分，其所含硫酸和唾液酸等不同而決定MUC的黏性、黏彈性和潤滑性等。MUC的生物合成需6～24h，但在促分泌劑激發(fā)情況下可在數(shù)秒鐘內(nèi)分泌MUC，而MUC基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)則需數(shù)分鐘至數(shù)小時。主要由氣道杯狀細(xì)胞分泌的MUC5 AC基因定位于人染色體11p15.5，并可作為杯狀細(xì)胞增生的標(biāo)志［2］。

氣道黏液分為黏液層及漿液層：位于表層的粘性較高的、厚5～10μm的黏液層主要由杯狀細(xì)胞分泌，位于下層厚約5μm粘性較低的漿液層由黏膜下腺體分泌，而纖毛浸浴在漿液層內(nèi)，并共同組成“纖毛－黏液毯”防御屏障。每個氣道上皮纖毛細(xì)胞約有200根纖毛并以1000～15000次／min定向協(xié)調(diào)向前擺動，促使黏液層捕獲的微生物及顆粒物質(zhì)從氣道中清除。氣道杯狀細(xì)胞主要分布于近端氣道而遠(yuǎn)端氣道較少的特點(diǎn)保證了黏液主要形成于高位氣道，利于黏液及時粘附和捕獲進(jìn)入氣道的有害物質(zhì)或病菌以便于黏液的清除，并防止黏液陷入（終末）細(xì)支氣管和肺泡而引起阻塞。

2 影響氣道MH的主要因素

2.1 病原相關(guān)分子模式

病原相關(guān)分子模式（Pat hogen associated molecular patter m，PA MP）是一類或一群特定微生物病原體（及其產(chǎn)物）共有的某些非特異性、高度保守且對其生存和致病性必要的分子結(jié)構(gòu)，并可被固有免疫細(xì)胞的模式識別受體（Patter n－recognition receptor，PRR）所識別。PRR是一類主要表達(dá)于固有免疫細(xì)胞表面、非克隆性分布、可識別一種或多種PA MP的識別分子，是啟動免疫細(xì)胞活化和炎性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子。PA MP主要包括革蘭陰性菌（G－）的脂多糖（lipopol ysaccharide，LPS）、革蘭陽性菌（G＋）菌的磷壁酸（Lipoteichoic acid，LTA）和肽聚糖（Peptidoglycan，PGN）等。LPS由脂質(zhì)A、核心多糖和特異性多糖三部分組成，脂質(zhì)A為一種糖磷脂，由β1，6－糖苷鍵相連的D－氨基葡萄糖雙糖組成的基本骨架，雙糖骨架的游離羥基和氨基可攜帶多種長鏈脂肪酸和磷酸基團(tuán)，是內(nèi)毒素的毒性和生物學(xué)活性的主要成分。

PA MP僅由病原微生物產(chǎn)生而宿主細(xì)胞不產(chǎn)生PA MP，故PA MP成為機(jī)體固有免疫系統(tǒng)區(qū)分“自己”與“非已”的結(jié)構(gòu)標(biāo)志之一。由親水性多糖和疏水性類脂構(gòu)成的LPS是G－的主要致病因子，又是極強(qiáng)的刺激黏液高分泌因子。Ynagahi等報道，向小鼠氣管注入綠膿桿菌LPS后第2天腫瘤壞死因子－a（Tu mor nacr osis f actor－a，TNF－a）、白細(xì)胞介素－1β（Interl ukin－1β，IL－1β）及IL－8水平達(dá)到高峰，第4天和第7天逐漸下降；LPS刺激后第4天氣道MUC5 AC mRNA表達(dá)和MUC5 AC蛋白水平達(dá)高峰、但第7天開始下降，氣道黏液分泌的高峰（第4天）滯后于肺部炎癥反應(yīng)的高峰（第2天）。LPS作為PA MP被宿主氣道和肺泡腔內(nèi)肺泡巨噬細(xì)胞膜上的Toll樣受體4（Toll－like receptor4，TRL4）所識別，啟動并活化表皮生長因子受體（Epthelia gro wt h factor receptor，EGFR），通過EGFR下游p44／42 MAPK、MEK磷酸化級聯(lián)反應(yīng)而促進(jìn) MUC5 AC mRNA的表達(dá)；也可通過－c Src－Ras－Raf1途徑活化MEK1／2與ERK磷酸化，激活90k Da核糖體S6激酶（pp90rsk），并進(jìn)而活化核轉(zhuǎn)錄因子κB（Nucleal factor－κB，NF－κB）結(jié)合至 MUC順式反應(yīng)元件－1452／－1436位點(diǎn)上，啟動 MUC5 AC mRNA轉(zhuǎn)錄［3］。地塞米松可能通過抑制肺組織TLR4 mRNA及其蛋白的表達(dá)而抑制氣道黏液高分泌。

G＋菌的LTA是由核糖醇或甘油殘基經(jīng)磷酸二脂鍵相互連接的多聚物，多個LTA分子組成長鏈穿插于細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖層中，按其結(jié)合部位可分為壁磷壁酸和膜磷壁酸。LTA與固有免疫細(xì)胞細(xì)胞膜上的Toll樣受體結(jié)合，引起G蛋白介導(dǎo)的基質(zhì)金屬酶ADA M10活化，活化后的ADAM10水解結(jié)合肝素的表皮生長因子（Epthelia gr owt h factor，EGF），進(jìn)而通過EGFR途徑引起氣道黏液高分泌。

2.2 中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶

中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶（Neutr ophil elastase，NE）是由中性粒細(xì)胞編碼合成的、儲存于胞內(nèi)嗜天青顆粒中的含21個氨基酸殘基和4個二硫鍵的單鏈糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶超家族，其基因定位于1號染色體短臂末端。生理狀態(tài)下，NE參與殺滅G－桿菌；炎癥狀態(tài)下NE可激活前明膠酶原（一種金屬蛋白酶原）并降解膠原蛋白，破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞基膜及內(nèi)皮上皮細(xì)胞間緊密連結(jié)而利于炎癥細(xì)胞向組織浸潤。NE可以上調(diào)中性粒細(xì)胞NF－κB活性，誘導(dǎo)細(xì)胞釋放IL－6、IL－8等多種炎性因子，進(jìn)一步激活單核／巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌大量細(xì)胞因子，復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)促使肺內(nèi)多形核白細(xì)胞大量趨化、聚集并放大炎癥“級聯(lián)瀑布”反應(yīng)。在此過程中，NE可降解免疫球蛋白而減弱對病菌的清除率并增加感染；NE能損傷肺毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和肺泡上皮細(xì)胞、消化和降解細(xì)胞外基質(zhì)以及上皮連接結(jié)構(gòu)而利于病原菌黏附于氣道上皮細(xì)胞，成為參與和啟動急性肺損傷（ALI）炎癥級聯(lián)反應(yīng)的終效應(yīng)因子，從肺血管募集至氣道和肺泡腔的中性粒細(xì)胞成為慢性氣道疾病的主要炎性細(xì)胞；而炎性細(xì)胞活化呼吸爆發(fā)及細(xì)胞裂解時通過降解結(jié)締組織蛋白可引起難以修復(fù)的組織損傷。

體液中含有多種高濃度內(nèi)源性彈性蛋白酶抑制劑的生理功能是提供一種抗NE的保護(hù)屏障，以防過量NE對宿主組織的損傷。主要由肝細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞及上皮細(xì)胞合成的a1蛋白酶抑制劑（a1PI）是人血漿中最主要的蛋白酶抑制因子；分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑（SLPI）是一種嗜中性彈性蛋白酶陽離子抑制劑，肺內(nèi)SLPI主要由黏膜表面上皮細(xì)胞、Ⅱ型肺泡細(xì)胞、單核細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞等合成，在呼吸道上皮細(xì)胞表面發(fā)揮抗NE作用，并在抗NE介導(dǎo)的肺損傷中起重要作用。值得關(guān)注的是，NE在誘導(dǎo)氣道上皮杯狀細(xì)胞化生和黏膜下腺體增生的同時，可以通過延長轉(zhuǎn)錄后MUC5 AC mRNA半衰期，或在轉(zhuǎn)錄后水平通過連續(xù)激活EGFR、蛋白激酶C、TNF－a轉(zhuǎn)化酶等以增強(qiáng)MUC5 AC mRNA的穩(wěn)定性［4－5］，成為MUC5 AC、MUC4高分泌的強(qiáng)烈刺激因子并呈時間依賴性。NE還通過蛋白溶解作用損壞氣道上皮細(xì)胞頂端細(xì)胞膜，使粘附于細(xì)胞頂端表面的黏液素分子分離脫落而致MUC分泌增多［6］；抑制EGFR磷酸化能抑制NE對MUC5 AC的表達(dá)調(diào)控［7］。

2.3 細(xì)胞因子

腫瘤壞死因子（Tu mor nacr osis f actor，TNF）、IL－1、IL－6等促炎細(xì)胞因子（Pr o－inflammatory cytokine）可刺激內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)（如一氧化氮、氧自由基等）；能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞表達(dá)黏附分子，增強(qiáng)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮黏附并有助于白細(xì)胞滲出，吸引炎性細(xì)胞向炎癥部位聚集，增強(qiáng)呑噬、殺傷微生物，但同時釋放炎癥介質(zhì)并參與炎癥損傷。IL、TNF是能刺激氣道黏液腺體化生的細(xì)胞因子信號。

IL－1由多種細(xì)胞如單核／巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝細(xì)胞）合成，可在局部或全身發(fā)揮廣泛的生物學(xué)效應(yīng)，如發(fā)熱、促進(jìn)免疫應(yīng)答、參與炎癥反應(yīng)、促進(jìn)傷口愈合等。IL－1基因家族的主要成員包括IL－1a首先表達(dá)于細(xì)胞膜，后被酶解而分泌至胞外；此外IL－1a還具有胞內(nèi)分泌作用，可轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核并發(fā)揮作用。而IL－1β首先表達(dá)為無活性的膜分子，然后被水解為分泌型分子，并可與其受體結(jié)合而發(fā)揮生物學(xué)作用。IL－1受體（IL－1R）分為兩型：IL－1與Ⅰ型受體、繼而與IL－1R 輔佐蛋白（IL－1 receptor accessory pr otein，IL－1 RAc P）結(jié)合為復(fù)合物，并啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；如與Ⅱ型受體結(jié)合則表現(xiàn)為可負(fù)調(diào)節(jié)IL－1生物學(xué)活性。IL－1β可激活環(huán)氧化酶2／前列腺素E2或絲裂原－張力活化蛋白酶激酶1（mitogen and stress－activated kinase 1，MSK1）／c A MP等， 上 調(diào) H292 細(xì) 胞 MUC2 和 MUC5 AC mRNA水平；MUC2的－2627－2097及 MUC5AC的201－1為特異性結(jié)合蛋白1（Spcific protein 1，Sp1）的結(jié)合位點(diǎn)并促進(jìn)MUC2、MUC5 AC轉(zhuǎn)錄。IL－13引起哮喘大鼠氣道杯狀細(xì)胞化生和MUC5 AC表達(dá)上調(diào)與活化Janus激酶（JAKs）、轉(zhuǎn)錄活化因子6（STAT 6）等信號分子相關(guān)；給予EGFR酪氨酸激酶抑制劑BIBX1522可抑制MUC5 AC表達(dá)［8］。

腫瘤壞死因子－a（Tu mor nacrosis factor a，TNF－a）由157個氨基酸組成的跨膜蛋白，是 TNF核心家族成員之一，各種免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等均可產(chǎn)生TNF－a。人TNF－a基因編碼凝前體蛋白，其信號肽將其蛋白固定于細(xì)胞膜表面，TNF－a以兩種不同的分子形式存在于體內(nèi)，一種是由233個氨基酸組成、分子質(zhì)量為26k Da的跨膜型TNF－a（t mTNF－a）；另一種是在局部或全身炎癥反應(yīng)中，由t mTNF－a的胞外段被一種特異的含鋅金屬蛋白酶－TNF－a轉(zhuǎn)換酶（TACE）在肽鏈的762 Vall77帶切割后，從細(xì)胞膜上脫落下來形成的17k Da含157個非糖基氨基酸的游離型或分泌型（s TNF－a）［9］。TNF受體（TNFR）表達(dá)于除紅細(xì)胞外的所有體細(xì)胞和多種腫瘤細(xì)胞表面，分為CD120a（TNFR1）和CD120b（TNFR2）兩型，TNF－a通過與TNFR1和TNFR2結(jié)合后，表達(dá)參與炎性反應(yīng)和免疫應(yīng)答、參與內(nèi)毒素休克、靜脈血栓形成和脈管炎等多重局部和系統(tǒng)生物活性。TNF－a是主要的炎性啟動因子，嚴(yán)重感染早期釋放的TNF－a作為一種內(nèi)源性致熱源引起發(fā)熱反應(yīng)，誘導(dǎo)多形核白細(xì)胞、吞噬細(xì)胞在肺內(nèi)聚集并釋放氧自由基、溶酶體酶、炎癥介質(zhì)并放大細(xì)胞因子瀑布（Cytokine acsacde）效應(yīng)，增加肺毛細(xì)血管通透性和損害內(nèi)皮細(xì)胞屏障功能而損傷肺實(shí)質(zhì)［10］。

NF－κB信號系統(tǒng)具有介導(dǎo)病原特異性免疫應(yīng)答的損害作用和維持氣道局部內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的雙重作用。在TNF－a啟動子上存在NF－κB結(jié)合位點(diǎn)。TNF－a誘導(dǎo)炎癥和免疫調(diào)節(jié)基因的表達(dá)，通過TNFR1途徑促進(jìn)NF－κB活化，而活化的NF－κB又能刺激TNF－a的產(chǎn)生，二者的正負(fù)反饋調(diào)節(jié)在誘導(dǎo)和增強(qiáng)細(xì)胞因子、炎癥因子、氧化應(yīng)激相關(guān)酶基因表達(dá)和調(diào)控炎癥因子間的級聯(lián)放大效應(yīng)中起重要作用，并與炎癥反應(yīng)不斷擴(kuò)大和持續(xù)相關(guān)。Takanashi等報道COPD患者痰中IL－10下降，但核因子κB（nuclear factorkappa B，NF－κB）可上調(diào)IL－10，并增強(qiáng) NF－κB抑制物（I－κB）阻止 NF－κB與核結(jié)合或解離 NF－κB DNA復(fù)合物而抑制NF－κB活性，以加速炎癥因子LI－1、LI－6、LI－8等mRNA的降解而限制急性炎癥反應(yīng)［11］。

已在哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)13種水通道蛋白（Aquaporin，AQP），AQP1、AQP5在氣道濕化、氣道黏液腺分泌、肺泡液在支氣管肺組織上皮和內(nèi)皮細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)中起重要作用。Song、Towne等發(fā)現(xiàn)AQP5基因敲除小鼠氣道黏膜下腺分泌液體蛋白含量較野生型小鼠明顯增加而氣道液分泌減少［12－13］。黃靜發(fā)現(xiàn)蛋白激酶C（PKC）參與TNF－a誘導(dǎo)大鼠氣管上皮細(xì)胞MUC5 AC蛋白的高表達(dá)［14］。劉維佳等報道大鼠氣管內(nèi)注射細(xì)菌LPS后可上調(diào)MUC5 AC表達(dá)，相關(guān)性分析顯示TNF－a與氣道黏液中MUC5 AC表達(dá)呈正相關(guān)，抗炎細(xì)胞因子IL－10與MUC5 AC呈負(fù)相關(guān)，提示“失控性炎癥”可能是氣道黏液高分泌發(fā)生的重要機(jī)制。王可等采用輕度COPD組8例、中重度17例胸外科手術(shù)病人離體標(biāo)本經(jīng)RT－PCR、免疫組化、阿辛蘭－PAS染色檢測顯示，COPD患者氣道黏膜下腺AQP5表達(dá)降低、氣道上皮分泌的MUC5 AC以及黏膜下腺分泌的黏蛋白增加，諸多文獻(xiàn)報道AQP5功能下調(diào)可能是引起COPD患者氣道分泌的黏液水份含量下降的原因之一，即AQP5 mRNA表達(dá)與氣道上皮MUC5 AC mRNA表達(dá)負(fù)相關(guān)并成為研究熱點(diǎn)［15］。

3 抑制氣道MH的主要策略

3.1 阻斷黏蛋白的過量產(chǎn)生

減少誘導(dǎo)MUC產(chǎn)生的傳入信號、抑制激活黏蛋白基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子、控制黏蛋白生物合成機(jī)制等成為研究的熱點(diǎn)。有效抗感染的意義在于及時消除致病因子，下調(diào)中性粒細(xì)胞和免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和放大炎性細(xì)胞因子瀑布（cytokine acsacde）效應(yīng)，并減弱氣道杯狀細(xì)胞和腺體細(xì)胞增生等。近年報道NE特異性抑制劑Sivelestat可抑制波佛酯（40 mg／kg）處理的雄性白兔氣管肺灌洗液中90%的NE活性［16］，Sivelestat在日本第1個用于治療全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）。阻斷黏蛋白高表達(dá)的生物大分子如血紅素加氧酶－1誘導(dǎo)劑姜黃素和丙丁酚、羅格列酮等顯示出良好的臨床應(yīng)用前景。

3.2 改變黏液的流變能力

大量的黏液難以排出而儲留于氣管腔并形成黏液栓，可導(dǎo)致或加重氣道阻塞、病原菌易定植，抗生素難以滲入并在細(xì)菌駐留的黏液中達(dá)到殺菌濃度而導(dǎo)致反復(fù)感染和誘發(fā)細(xì)菌耐藥性。黏液是既有黏性（液體）又有彈性（固體）屬性的非牛頓流體，改變黏液黏性和彈性以提高清除效率、減少氣道阻塞和氣流限制以緩解癥狀。治療肺囊性纖維化病人常吸入高滲鹽來清除纖毛黏液以減少氣道阻塞，是由于高滲鹽能產(chǎn)生一種滲透梯度來刺激水分進(jìn)入氣道表面，達(dá)到稀釋氣道黏液、增強(qiáng)纖毛功能、促進(jìn)清除氣道粘滯的黏液并改善氣流效果。Derrien等發(fā)現(xiàn)并提出利用宿主體內(nèi)細(xì)菌可以分泌降解黏蛋白的蛋白酶的特點(diǎn)以尋求抑制氣道黏液高分泌和設(shè)想［17］。

4 展 望

氣道黏液為防止肺部病原顆粒的積累，維持氣道表面濕潤等提供了重要的防御屏障，而病原菌的病原相關(guān)分子模式、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、細(xì)胞因子等導(dǎo)致的氣道黏液高分泌在哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）等疾病發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用。臨床提示通過阻斷特異細(xì)胞因子或細(xì)胞因子受體以減輕COPD局部炎癥反應(yīng)的策略有待深入研究；研究細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)與黏蛋白基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和在病理狀態(tài)下的活化機(jī)制，將為尋找在不同環(huán)節(jié)干預(yù)或抑制黏蛋白基因過度激活的藥物、防止黏蛋白高分泌和治療慢性肺部等疾病提供新策略。

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