合并2型糖尿病冠心病患者血清HMGB1與糖化白蛋白表達水平的關(guān)系

胡鋼英，江 洪，胡笑容

糖尿病是動脈粥樣硬化的易患因素，且影響冠心病患者的長期生存率。高血糖可促進氧化應(yīng)激和炎癥損傷，這是促成動脈粥樣硬化早期發(fā)展、心功能不全、心肌梗死及心肌缺血細胞損傷的兩個相互影響的因子［1］。Yan等［2］發(fā)現(xiàn)合并2型糖尿病的冠心病患者血清高遷移率族蛋白1（HMGB1）水平高于不合并2型糖尿病者，此外，高血糖可促進HMGB1的表達［3］。本研究旨在探討合并2型糖尿病冠心病患者的血清HMGB1水平和平均血糖水平的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2011年3月—2012年8月住院治療的164例冠心病（排除變異型心絞痛和心肌梗死者）患者，年齡35歲～72歲。所有入選患者基于是否合并2型糖尿病分為兩組（兩次空腹血糖≥7.0 mmol／L或兩次餐后2 h血糖≥11.1 mmol／L，口服糖耐量試驗時2 h血糖或兩次隨機血糖≥11.1 mmol／L，或口服降糖藥或注射胰島素）。所有患者行冠狀動脈造影術(shù)；冠脈腔直徑狹窄≥50%的患者納入冠心病組。通過體格檢查，胸片，實驗室檢查，超聲心動圖篩選排除器質(zhì)性心臟病患者；通過C肽檢測排除1型糖尿病患者，心電圖和動態(tài)心電圖排除心律失?；颊摺Ｅ懦龢?biāo)準：20歲以下，變異型心絞痛，心肌梗死，慢性冠狀動脈完全阻塞及有發(fā)熱，心律失常，心功能不全，周圍性血管疾病，肝腎功能異常，自身免疫疾病，癌癥患者。

1.2 方法 清晨07：00～08：00抽取血樣。用Hitachi 912分析儀（羅氏診斷公司，瑞士）以標(biāo)準化實驗技術(shù)檢測血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、糖化白蛋白（GA）和超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平。用ELISA法檢測血清H MGB1水平（HMGB1酶聯(lián)免疫試劑盒Ⅱ；Shino診斷公司，東京，日本）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 14.0軟件分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差（±s）表示，計數(shù)資料用率表示。兩組間率比較采用χ2或者Fisher精確概率法。兩組計量資料比較采用t檢驗。用Pearson相關(guān)檢驗方法評估血清HMGB1濃度與其他危險因子的相關(guān)性。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較（見表1） 兩組患者年齡、體重指數(shù)（BMI）、TC、TG、HDL-C 和 LDL-C、既往服藥史無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。與不合并2型糖尿病冠心病組相比較，合并2型糖尿病冠心病組空腹血糖水平及GA濃度增高（P＜0.05）。兩組血清hs-CRP和 HMGB1水平有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 合并或不合并2型糖尿病冠心病患者臨床特征比較

2.2 HMGB1水平與其他心血管危險因素的關(guān)系（見表2） 合并2型糖尿病冠心病患者血清HMGB1水平與GA水平間呈明顯正相關(guān)（r＝0.505，P＜0.05）。合并2型糖尿病冠心病患者血清 HMGB1水平與BMI、TC、LDL-C、GA、和hs-CRP水平亦相關(guān)。不合并2型糖尿病冠心病患者血清HMGB1水平與GA水平間無明顯的正相關(guān)（r＝0.209，P＞0.05）。

表2 合并2型糖尿病患者HMGB1與心血管危險因素的關(guān)系

3 討 論

炎癥在冠心病的發(fā)病機制中發(fā)揮了關(guān)鍵性的作用，血管炎癥在動脈粥樣硬化的起始、進展和轉(zhuǎn)歸中起著重要作用［4，5］。HMGB1作為一種非組蛋白染色體結(jié)合蛋白，可由壞死或凋亡的細胞被動釋放及激活的免疫細胞（如巨噬細胞和單核細胞）主動釋放［6，7］。現(xiàn)有的研究證實H MGB1是心血管疾病中一個新型的促炎因子［8-10］。Hu等［8］報道冠心病患者血清 HMGB1水平與冠脈狹窄嚴重程度相關(guān)，其可能是一個與冠心病相關(guān)的獨立因子。此外，增高的HMGB1水平可能是許多心血管疾病的重要預(yù)測因子，如心力衰竭、心臟破裂和ST段抬高性心肌梗死血管重建治療后的院內(nèi)死亡率［11，12］。血清HMGB1水平的改變可能是心血管疾病的重要預(yù)測因子。

Kalinina等［13］首先發(fā)現(xiàn)尸體解剖的動脈粥樣硬化斑塊中HMGB1表達明顯增高。Hu等［9］研究報道了在穩(wěn)定型心絞痛和不穩(wěn)定型心絞痛患者中血清HMGB1水平顯著增高，且與患者的冠脈狹窄嚴重程度相關(guān)（尤其是穩(wěn)定型心絞痛患者），這提示增高的血清HMGB1表達可能是冠心病患者重要的預(yù)測因子，同時可能參與了冠狀動脈粥樣硬化的病理生理過程。本研究發(fā)現(xiàn)，合并2型糖尿病冠心病患者HMGB1水平明顯高于不合并2型糖尿病冠心病患者，合并2型糖尿病冠心病患者HMGB1的表達與hs-CRP表達水平相關(guān)，與以往研究結(jié)果一致［2］。Yan等［2］研究發(fā)現(xiàn)冠心病患者 HMGB1的表達與 TNF-α，IL-6和hs-CRP表達緊密相關(guān)。本研究顯示合并2型糖尿病冠心病患者HMGB1表達亦與hs-CRP水平相關(guān)。H MGB1與其他促炎因子（如 TNF-α，IL-6 和 hs-CRP）間具有交叉 效應(yīng)［4，6］。一旦從壞死、凋亡的細胞或巨噬細胞釋放出來，HMGB 1則發(fā)揮促炎刺激物的作用，上調(diào)TNF-α，IL-6，hs-CRP及巨噬細胞炎癥蛋白的表達，而TNF-α，IL-6，hs-CRP及巨噬細胞炎癥蛋白可以反過來促進H MGB1的釋放，從而形成正反饋效應(yīng)［4，6］，以上可能是炎癥反應(yīng)促進冠狀動脈粥樣硬化的重要機制［1，2］。HMGB1可能在冠狀動脈粥樣硬化的發(fā)病機制中起著重要角色。

合并2型糖尿病冠心病患者HMGB1與GA水平呈明顯正相關(guān)。高血糖可促進H MGB1的表達，而GA水平可代表近3周的平均血糖水平，GA水平可用以評估冠心病的程度及其合并2型糖尿病冠心病患者的心臟不良事件的發(fā)生風(fēng)險［12，14，15］。因此，合并2型糖尿病冠心病患者的HMGB1與GA水平間呈正相關(guān)，血糖水平的升高可能促進了HMGB1表達增加。然而，本研究發(fā)現(xiàn)無合并2型糖尿病冠心病患者HMGB1與GA水平無明顯的相關(guān)性。這可能歸因于穩(wěn)定而相對較低的血糖水平不刺激HMGB1的釋放，這些需要進一步的闡明。

［1］ Reasner CA.Reducing cardiovascular complications of type 2 diabetes by targeting multiple risk factors［J］.J Cardiovasc Pharmacol，2008，52（2）：136-144.

［2］ Yan XX，Lu L，Peng WH，et al.Increased serum H MGB1 level is associated with coronary artery disease in nondiabetic and type 2 diabetic patients［J］.Atherosclerosis，2009，205（2）：544-548.

［3］ Volz HC，Seidel C，Laohachewin D，et al.HMGB1：The missing link between diabetes mellitus and heart failure［J］.Basic Res Cardiol，2010，105（6）：805-820.

［4］ Libby P，Ridker PM，Maseri.Inflammation and atherosclerosis［J］.Circulation，2002，105（9）：1135-1143.

［5］ Hansson GK.Inflammation，atherosclerosis，and coronary artery disease［J］.N Engl J Med，2005，352（16）：1685-1695.

［6］ Scafidi P，Misteli T，Bianchi ME.Release of chromatin protein HMGB1 by necrotic cells triggers in flammation［J］.Nature，2002，418（6894）：191-195.

［7］ Bell CW，Jiang W，Reich CF，et al.The extracellular release of HMGB1 during apoptotic cell death［J］.Am J Physiol Cell Physiol，2006，291（6）：1318-1325.

［8］ Hu X，Jiang H，Bai Q，et al.Increased serum HMGB1 is related to the severity of coronary artery stenosis［J］.Clin Chim Acta，2009，406（1-2）：139-142.

［9］ Hu X，Zhou X，He B，et al.Minocycline protects against myocardial ischemia and reperfusion injury by inhibiting high mobility group box 1 protein in rats［J］.Eur J Pharmacol，2010，638（1-2）：84-89.

［10］ Zhao D，Wang Y，Xu Y.Decreased serum endogenous secretory receptor for advanced glycation endproducts and increased cleaved receptor for advanced glycation endproducts levels in patients with atrial fibrillation［J］.Int J Cardiol，2012，158（3）：471-472.

［11］ Andrassy M，Volz HC，Riedle N，et al.HMGB1 as a predictor of infarct transmurality and functional recovery in patients with myocardial infarction［J］.J Intern Med，2011，270（3）：245-253.

［12］ Sorensen MV，Pedersen S，Mogelvang R，et al.Plasma high-mobility group box 1 levels predict mortality after ST-segment elevation myocardial infarction［J］.JACC Cardiovasc Interv，2011，4（3）：281-286.

［13］ Kalinina N，Agrotis A，Antropova Y，et al.Increased expression of the DNA binding cytokine HMGB1 in human atherosclerotic lesions［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2004，24（12）：2320-2325.

［14］ Lu L，Pu LJ，Zhang Q，et al.Increased glycated albumin and decreased esRAGE levels are related to angiographic severity and extent of coronary artery disease in patients with type 2 diabetes［J］.Atherosclerosis，2009，206（2）：540-545.

［15］ Shen Y，Pu LJ，Lu L，et al.Glycated albumin is superior tohemoglobin A1c for evaluating the presence and severity of coronary artery disease in type 2 diabetic patients［J］.Cardiology，2012，123（2）：84-90.