新型氮蒽酮類似物的合成＊

王 洋，張麗慧，張 雪，張啟景，曹 迪，徐利鋒，符秀娟

(1.遼寧大學(xué)藥學(xué)院，遼寧沈陽(yáng) 110036;2.海南職業(yè)技術(shù)學(xué)院，海南 海口 570216)

氮蒽酮類似物具有抗病毒、鎮(zhèn)痛、抗過(guò)敏和抗腫瘤等活性，在治療老年癡呆上也有一定的藥理活性［1～3］。有少量文獻(xiàn)［4，5］對(duì)氮蒽酮類似物的構(gòu)效關(guān)系做了報(bào)道。氮蒽酮類似物可以和DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶相結(jié)合，影響脂肪和蛋白質(zhì)等物質(zhì)的代謝，表現(xiàn)出抗癌活性［6］。9-氨基四氫吖啶作為氮蒽酮類的一個(gè)非常重要的衍生物，專用于治療早期老年癡呆，是經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的乙酰膽堿酯酶抑制劑。藥理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)9-氨基四氫吖啶不僅具有乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用，還具有調(diào)節(jié)多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的作用［7，8］。

到目前為止，氮蒽酮類似物的合成和應(yīng)用文獻(xiàn)報(bào)道較少，因此進(jìn)行氮蒽酮類似物的合成研究具有重要意義。本文以2-氯苯甲酸和1-萘胺為原料，依次經(jīng)烏爾曼反應(yīng)、縮合成環(huán)和氯化制得蒽酮類似物7-氯苯并吖啶(3);再用具有活性官能團(tuán)的化合物(4a～4f)對(duì)3進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了6個(gè)新型的9-氮蒽酮類似物(5a～5f，Scheme 1)，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和IR表征。

該合成路線具有原料易得、步驟簡(jiǎn)單、反應(yīng)條件溫和、產(chǎn)率高、產(chǎn)物易分離等優(yōu)點(diǎn)，對(duì)氮蒽酮類似物的合成具有重要的參考價(jià)值。

Scheme 1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

X24型數(shù)字顯示顯微熔點(diǎn)儀(溫度未校正);AVANCE-600型核磁共振儀(DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));Spcetrum One型紅外光譜儀(KBr壓片)。

薄層色譜(TLC)用硅膠GF254，青島海洋化工廠;2-氯苯甲酸和1-氨基萘，國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;其余所用試劑均為分析純。

1.2 合成

(1)2-(1-萘胺)-苯甲酸(1)的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入1-氨基萘20.0 g(139.9 mmol)，2-氯苯甲酸 26.0 g(166.7 mmol)，一水醋酸銅 0.1 g，醋酸鉀28.0 g，三乙胺 14.0 g 和異丙醇700 mL，攪拌使其溶解;回流反應(yīng)約36 h(TLC檢測(cè))。減壓回收異丙醇，殘余物用CH2Cl2(250 mL)溶解，用水(3×250 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析［洗脫劑:A=V(正己烷)∶V(乙酸乙酯)=4∶1］純化得白色針狀晶體 1 10.0 g，產(chǎn)率 21.7%;IR ν:3 429，3 325，3 046，2 640，2 570，1 673，1 595，1 569，1 504，1 451，1 409，1 388，1 338，1 318，1 254，1 161，1 148，1 042，1 014，843 cm-1。

(2)7-苯并［c］吖啶酮(2)的合成

在反應(yīng)瓶中加入1 19.0 g(34.0 mmol)和多聚磷酸90 mL，攪拌下于110℃反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，傾入冰水中，有大量黃色固體析出，過(guò)濾，濾餅依次用乙酸乙酯、飽和食鹽水洗滌后用水洗至中性，干燥得黃色固體2 7.5 g，產(chǎn)率 83.3%;IR ν:3 284，3 058，1 633，1 609，1 583，1 568，1 537，1 506，1 482，1 434，1 421，1 384，1 363，1 314，1 288，1 258，1 188，1 157，1 093，1 030，862，824 cm-1。

(3)3的合成

在反應(yīng)瓶中加入2 6.0 g(24.3 mmol)和三氯氧磷25 mL，攪拌下回流反應(yīng)2 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，攪拌下緩慢傾入冰水中，用飽和氫氧化鉀調(diào)至pH 7～8，用CH2Cl2(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=6∶1)純化得淡黃色固體3 4.0 g，產(chǎn)率66.7%;IR ν:3 434，3 059，3 042，2 924，1 908，1 840，1 624，1 609，1 562，1 534，1 493，1 470，1 392，1 360，1 276，1 255，1 239，1 206，1 104，1 043，1 021，968，889，830，816 cm-1。

(4)5的合成(以5a為例)

在反應(yīng)瓶中加入3 1.0 g(3.8 mmol)和嗎啉(4a)20 mL(300 mmol)，攪拌于110℃反應(yīng)10 h(TLC檢測(cè))。冷卻至室溫，加入150 mL水中，用乙酸乙酯(3×150 mL)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鈉干燥，經(jīng)硅膠柱層析(洗脫劑:A=4∶1)純化得5a。

用類似的方法制得5b～5f。

5a:淡黃色固體，產(chǎn)率 33.4%，m.p.130℃ ～132 ℃;1H NMR δ:9.30 ～ 7.61(m，10H，ArH)，3.91 ～ 3.90(t，J=4.2 Hz，4H，a-H)，3.53 ～ 3.52(t，J=4.2 Hz，4H，b-H);IR ν:3 061，2 965，2 883，2 842，1 622，1 552，1 534，1 493，1 448，1 418，1 385，1 371，1 330，1 300，1 284，1 261，1 241，1 200，1 174，1 066，1 039，1 028，977，884，850 cm-1。

5b(無(wú)水碳酸鉀0.5 g，于110℃反應(yīng)24 h):淡黃色固體，產(chǎn)率38.6%，m.p.140℃ ～142℃;1H NMR δ:9.36 ～ 7.64(m，10H，ArH)，3.56(s，4H，b-H)，2.77 ～2.67(t，J=4.2 Hz，4H，a-H)，2.37(s，3H，CH3);IR ν:3 048，2 963，2 932，2 831，2 684，1 622，1 562，1 545，1 534，1 493，1 479，1 445，1 429，1 386，1 369，1 360，1 304，1 290，1 270，1 138，1 116，1 070，1 050，823 cm-1。

5c(無(wú)水碳酸鉀 0.46 g，干燥 DMF 20 mL，密閉反應(yīng)體系，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于130℃反應(yīng)12 h):淡黃色固體，產(chǎn)率17.9%，m.p.186℃ ～188℃;1H NMR δ:9.50 ～7.25(m，10H，ArH)，1.25 ～0.83(m，15H，CH2，NH);IR ν:3 436，2 918，2 849，1 622，1 562，1 492，1 465，1 406，1 383，1 070，984，825 cm-1。

5d(干燥DMF 20 mL，密閉反應(yīng)體系，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于30℃反應(yīng)4 h，A=3∶1):淡黃色固體，產(chǎn)率 16.7%，m.p.210 ℃ ～212 ℃;1H NMR δ:9.59 ～7.26(m，10H，ArH)，6.63(s，1H，CH)，2.14(s，6H，CH3);IR ν:2 926，1 646，1 599，1 490，1 384，1 357，1 281，1 103，1 027，889，825 cm-1。

5e(N，N-二甲基乙二胺10 mL，無(wú)水碳酸鉀0.46 g，干燥 DMF 15 mL，密閉反應(yīng)體系，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于80℃反應(yīng)6 h，A=3∶1):淡黃色固體，產(chǎn)率 18.6%，m.p.165 ℃ ～167 ℃;1H NMR δ:9.48 ～7.25(m，10H，ArH)，6.22(s，1H，NH)，3.78 ～3.76(t，J=4.8 Hz，2H，b-H)，2.56 ～2.54(t，J=6.0 Hz，2H，a-CH2N);IR ν:3 350，2 944，1 610，1 565，1 536，1 497，1 384，1 267，1 041，817 cm-1。

5f(DMF 20 mL，密閉反應(yīng)體系，氮?dú)獗Ｗo(hù)下于35℃反應(yīng)6 h，A=1∶1):黃色固體，產(chǎn)率16.8%，m.p.192 ℃ ～194 ℃;1H NMR δ:9.40 ～7.73(m，10H，ArH)，6.02(s，2H，NH2)，4.10(s，H，NH);IR ν:3 284，3 210，3 156，2 925，1 654，1 599，1 490，1 384，1 357，1 281，1 102，1 027，889，825，803 cm-1。

2 結(jié)果與討論

按文獻(xiàn)［9］方法合成2時(shí)，直接用濃硫酸作溶劑，于100℃反應(yīng)，由于濃硫酸做溶劑反應(yīng)開(kāi)始較劇烈，產(chǎn)率不高，且危險(xiǎn)。本文用多聚磷酸替代濃硫酸作溶劑，于120℃反應(yīng) 3 h，純度95%，產(chǎn)率80%以上。

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