雌激素受體亞型對婦科疾病影響的研究進(jìn)展

封旭，蔡云朗，沈楊

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 婦產(chǎn)科，江蘇南京 210009)

雌激素是女性內(nèi)分泌的重要性激素，它通過與相應(yīng)的受體結(jié)合發(fā)揮作用。受體功能的異?？蓪?dǎo)致許多婦科疾病的發(fā)生和發(fā)展。闡明正常和疾病狀態(tài)雌激素受體(ER)的功能差異對于選擇疾病的治療策略來說有著重要的意義。

1 ER

ER存在的主要方式有兩種:ER α和ER β，并且分別由獨(dú)立基因Esr1和Esr2翻譯形成。這些受體由不同的染色體和多個(gè)接頭處轉(zhuǎn)錄形成。每個(gè)受體在正常和疾病狀態(tài)中具有不同的組織表達(dá)模式、轉(zhuǎn)錄后的修飾和細(xì)胞定位。雌激素受體是典型的激素核受體，是核受體超家族成員，并且有特殊的功能區(qū)A－F［1］。ER α和ER β的基因均含有8個(gè)外顯子，均分為A、B、C、D、E和 F 6個(gè)功能區(qū)。相應(yīng)的 ER α 和ER β具有核受體超家族成員的結(jié)構(gòu)，含有5個(gè)功能區(qū):DNA結(jié)合域(DNA binding domain，DBD)、配體結(jié)合域(1igand binding domain，LBD)、鉸鏈區(qū)及兩個(gè)轉(zhuǎn)錄激活區(qū)AF－1區(qū)和 AF－2 區(qū)［2］。A、B 區(qū)包含了 AF－1 功能區(qū)，具有細(xì)胞專一的激活啟動子的功能，為非配體依賴性;C區(qū)是DNA結(jié)合域;D區(qū)與鉸鏈區(qū)相對應(yīng)并且影響AF－1區(qū)的功能;E和F區(qū)屬于配體結(jié)合域(LBD)。LBD與配體的結(jié)合、配體的二聚化、配體的核定位、輔激活物和輔阻遏物之間的相互作用有關(guān)。不同配體與LBD區(qū)結(jié)合位點(diǎn)及方式不同，產(chǎn)生的生物效應(yīng)亦不同。鉸鏈區(qū)為LBD與目的基因相應(yīng)的配體結(jié)合區(qū)結(jié)合提供可變性。AF－2區(qū)的功能是配體依賴性，能與許多共激活分子相互作用。

2 女性生殖生理和ER

在生育年齡的婦女中，ER α存在于卵巢的間質(zhì)細(xì)胞、鞘膜細(xì)胞、胚胎上皮細(xì)胞及黃體中，顆粒細(xì)胞中無表達(dá)［3］。這表明在卵泡的生長和成熟的調(diào)節(jié)過程中主要是ER β介導(dǎo)了雌激素的活性，且卵巢中ER β的表達(dá)占優(yōu)勢。有研究［2］顯示，在輸卵管和子宮的腔上皮細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞、肌細(xì)胞和腺上皮細(xì)胞均可見ER α表達(dá)而無ER β表達(dá)，說明雌激素對子宮內(nèi)膜的生理作用主要由 ER α介導(dǎo)，尤其表現(xiàn)在月經(jīng)周期中的變化。

3 卵巢癌和ER

卵巢癌是婦科腫瘤死亡率最高的惡性腫瘤之一，其原因是大多數(shù)患者疾病前期無癥狀及治療策略不完善。卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療包括手術(shù)治療和化療，但是可出現(xiàn)化療毒性和疾病復(fù)發(fā)［4－5］。內(nèi)分泌治療是晚期及復(fù)發(fā)性卵巢癌治療的重要選擇之一。

在晚期卵巢癌組織的上皮細(xì)胞中，ER β和孕激素受體(PR)呈低水平，但是 ER α 例外［6］。卵巢癌中ER α mRNA的過表達(dá)提示ER α可能是卵巢癌的標(biāo)志物，因此，有人建議將ER α作為卵巢癌的標(biāo)志之一。ER α的表達(dá)與卵巢癌分級、無進(jìn)展生存期和病因特異性相關(guān)，因此，患者可以選擇抗激素治療，這與激素依賴性的乳腺癌相似［7］。ER β的表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)相關(guān)［7］。有研究發(fā)現(xiàn)，ER β表達(dá)的減少使卵巢癌的總生存期縮短，且可能是腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的特征，因?yàn)镋R β的表達(dá)抑制了腫瘤的進(jìn)展［8］。在正常卵巢組織的細(xì)胞核中ER β高表達(dá)，但是免疫方法顯示的是卵巢癌細(xì)胞質(zhì)中ER β表達(dá)呈陽性，這種轉(zhuǎn)變可能是導(dǎo)致腫瘤惡性轉(zhuǎn)化的原因之一。ER β水平受轉(zhuǎn)移相關(guān)基因1(MTA1)的表達(dá)影響，在體外細(xì)胞模型的研究中發(fā)現(xiàn)，高表達(dá)的MTA1降低了ER β的水平［9］。在卵巢透明細(xì)胞癌中ER β的重復(fù)表達(dá)抑制了細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移［10］。原發(fā)性卵巢癌中ERαmRNA與 ER β mRNA的比值比正常卵巢上皮高10倍，卵巢癌細(xì)胞表達(dá)的ER α與ER β的比值是正常卵巢上皮的2倍［11］。綜上所述，卵巢癌中ER α起主導(dǎo)作用，雌激素通過表達(dá)上調(diào)的ER α促使靶基因過度表達(dá)或通過非配體依賴的方式啟動異常的信號傳導(dǎo)通路，從而導(dǎo)致卵巢癌變［12］。因此，推測 ER β的表達(dá)與卵巢癌的預(yù)后相關(guān)［13］，ER β在卵巢癌的發(fā)病中起著保護(hù)的作用。

4 子宮內(nèi)膜異位癥和ER

子宮內(nèi)膜異位癥影響了10%～14%的生育年齡婦女，造成痛經(jīng)、性交痛、不孕等癥狀。該病的發(fā)病機(jī)制至今仍不明確。許多人認(rèn)為，旁分泌因素與疾病的發(fā)生相關(guān)，并建立了動物狒狒的子宮內(nèi)膜異位癥模型來佐證這種假說。在狒狒體內(nèi)異位的內(nèi)膜和基質(zhì)細(xì)胞中均可見到 ER α、ER β 和 PR 的異常分布，ER β 在腺上皮和基質(zhì)細(xì)胞中均減少［14］。關(guān)于旁分泌途徑的影響需要進(jìn)一步的研究，這個(gè)影響是同時(shí)發(fā)生于在位和異位內(nèi)膜組織中，還是其中之一的組織中信號更強(qiáng)仍有待探查。

有研究發(fā)現(xiàn)，子宮內(nèi)膜異位癥患者中ER β增殖水平與ER α的表達(dá)、雌激素受體相關(guān)受體α及相關(guān)基因的下調(diào)有關(guān)［15］。ER α在異位內(nèi)膜中表達(dá)減弱，且間質(zhì)和腺體表達(dá)無顯著差異，增殖期表達(dá)大于分泌期。雌激素進(jìn)入細(xì)胞與ER α結(jié)合途徑受阻，繼而作用減弱，而ER β的升高則增強(qiáng)了雌激素對受體的作用，促進(jìn)EMs的發(fā)展。因此，ER β被認(rèn)為是參與子宮內(nèi)膜異位癥進(jìn)展的主要雌激素受體［17］。也有研究發(fā)現(xiàn)，在卵巢的內(nèi)膜異位癥中參與雌二醇合成和孕激素失活的酶是上調(diào)的，從而導(dǎo)致雌二醇水平升高和孕激素水平降低［17］。研究發(fā)現(xiàn)，患有內(nèi)膜異位癥的動物狒狒體內(nèi)有孕激素的抵抗作用，但動物體內(nèi)的ERα未發(fā)現(xiàn)有孕激素拮抗作用［18］。這些研究均表明，雌激素受體和激素環(huán)境的改變均能改變旁分泌的環(huán)境，而且在內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。

5 子宮內(nèi)膜癌和ER

子宮內(nèi)膜癌是女性生殖器常見的3大惡性腫瘤之一，占女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤的20% ～30%。目前子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病原因不明，通常認(rèn)為與無孕激素抵抗的雌激素長期刺激相關(guān)［19］。研究發(fā)現(xiàn)，ER β在子宮內(nèi)膜癌的作用與卵巢癌相反。ER α和ER β在正常子宮內(nèi)膜組織中均有表達(dá)，但ER β水平較ER α低。ER α是調(diào)節(jié)內(nèi)膜周期變化的主要受體，也是導(dǎo)致內(nèi)膜增生性疾病的主要病因［12］。與正常子宮內(nèi)膜組織比較，子宮內(nèi)膜癌中雌激素受體亞型ER α/ER β值下降，可能是ER α下調(diào)或者 ER β上調(diào)所致［20］。但這個(gè)研究結(jié)果尚未被確認(rèn)。也有研究發(fā)現(xiàn)，ER α/ER β值下降與子宮內(nèi)膜癌的卵巢、子宮肌層轉(zhuǎn)移相關(guān)。但是單獨(dú)ER β表達(dá)與臨床病例結(jié)構(gòu)無明顯的關(guān)聯(lián)［21］，因此認(rèn)為，判斷子宮內(nèi)膜癌的預(yù)后需同時(shí)檢測兩種受體。目前對雌激素受體在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的作用尚無一致看法，進(jìn)一步研究腫瘤組織中ER α和ER β的表達(dá)情況及兩者的關(guān)系，不僅可以探討子宮內(nèi)膜癌發(fā)生、發(fā)展的規(guī)律，而且有望通過逆轉(zhuǎn)基因表達(dá)，在基因水平上治療子宮內(nèi)膜癌。

6 宮頸癌和ER

宮頸癌是最常見的婦科惡性腫瘤之一，且HPV感染與宮頸癌的發(fā)生密切相關(guān)，但腫瘤的發(fā)生還有許多其他因素協(xié)調(diào)作用，如雌激素受體、孕激素受體。以HPV病毒轉(zhuǎn)染的小鼠為模型，發(fā)現(xiàn)小鼠的腫瘤可發(fā)生在皮膚、口腔、肛門、宮頸等部位，但主要發(fā)生在皮膚，很少發(fā)生在宮頸;但當(dāng)用外源性17－β雌二醇處理小鼠后，發(fā)現(xiàn)其宮頸癌高發(fā)［22］，這是證明雌激素促進(jìn)宮頸癌發(fā)生的最有效證據(jù)之一。在小鼠和人體的宮頸內(nèi)均未檢測到ER β，因此主要探討ER α對于宮頸癌的作用。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在用雌激素處理的HPV轉(zhuǎn)染小鼠中，ER α低表達(dá)或無表達(dá)的小鼠未轉(zhuǎn)變成宮頸癌，而ER α高表達(dá)的小鼠宮頸癌高發(fā)［23］。這些實(shí)驗(yàn)均顯示ER α與宮頸癌的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)。

7 子宮肌瘤和ER

子宮肌瘤或子宮纖維瘤是婦女中最常見的子宮良性腫瘤，是激素依賴性腫瘤，且很少進(jìn)展為子宮平滑肌肉瘤。子宮肌瘤通常是無癥狀的，臨床癥狀表現(xiàn)為月經(jīng)后出血、經(jīng)量增多、腹痛、下腹墜脹等感覺。ER α分布在平滑肌細(xì)胞中，而ER β廣泛分布在平滑肌、內(nèi)皮及相連的組織細(xì)胞中［24］。肌瘤組織中 ER α、ER β和PR的表達(dá)均高于正常肌層細(xì)胞，但是絕經(jīng)后婦女的肌瘤細(xì)胞中ER β的表達(dá)升高2.5倍，ER α和PR相似［25］。研究發(fā)現(xiàn)，雌激素促進(jìn)子宮肌瘤細(xì)胞增殖的途徑有RTKs(受體酪氨酸激酶)途徑和ERα信號傳導(dǎo)途徑［26］。RTK蛋白胰島素樣生長因子受體(IGFR)被發(fā)現(xiàn)在子宮肌瘤細(xì)胞中高表達(dá)，且IGF－1mRNA的表達(dá)與ER α mRNA相關(guān)，雌激素能通過ER α來刺激IGFIR和MAPK信號傳導(dǎo)途徑［27］。最近也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，在子宮肌瘤中ER α、ER β的表達(dá)與正常肌層細(xì)胞無差異［28］，認(rèn)為雌激素促肌瘤細(xì)胞的作用可能通過ER外的旁路途徑中細(xì)胞因子、生長或凋亡相關(guān)受體通路。雌激素對于肌瘤的促增殖作用很復(fù)雜，仍需進(jìn)一步探索。

8 小 結(jié)

雌激素受體表達(dá)水平的改變與婦科疾病的發(fā)生和發(fā)展密切關(guān)聯(lián)。故而雌激素受體的激動劑和拮抗劑經(jīng)常用于臨床治療，如在月經(jīng)周期利用激素的控制來緩解子宮內(nèi)膜異位癥的癥狀。目前仍有許多問題不清楚，如ER α、ER β變異機(jī)制及發(fā)生的原因，變異體在不同部位、不同疾病中發(fā)揮作用的機(jī)制等需進(jìn)一步研究。隨著相關(guān)問題廣泛深入地研究，其確切的作用機(jī)制將會逐漸闡明，并為疾病的治療提供可靠的理論依據(jù)。

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