妊娠期母體維生素D水平對(duì)胎兒骨代謝的影響

朱燕，肖建平，廖祥鵬

(1.無錫市婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇無錫 214002;2.無錫市婦幼保健院新生兒科，江蘇無錫 214002)

維生素D缺乏是一個(gè)世界性的問題。維生素D是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育過程中的重要調(diào)節(jié)激素，與妊娠期疾病相關(guān)。同時(shí)，胎兒骨骼的正常生長(zhǎng)發(fā)育是人體骨骼健康的基礎(chǔ);妊娠期母體維生素水平不僅影響胎兒期的骨骼生長(zhǎng)發(fā)育，對(duì)兒童期甚至成人期的骨骼生長(zhǎng)發(fā)育和骨礦代謝也有一定的影響［1］。作者對(duì)妊娠期母體維生素D水平與胎兒骨代謝的關(guān)系，以及妊娠期婦女維生素D的干預(yù)作一綜述。

1 妊娠期母體維生素D水平的變化

妊娠期孕婦維生素D的需求會(huì)隨著妊娠進(jìn)展不斷增加，研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期母體的維生素D水平較非孕期明顯增加。體外研究發(fā)現(xiàn)，人體子宮內(nèi)膜、蛻膜組織可以合成 1，25(OH)2D3和 24，25(OH)2D3，胎盤可以合成 24，25(OH)2D3［2］。此外，孕期腎臟合成的1，25(OH)2D3較非孕期明顯增加，特別是孕晚期，孕婦1，25(OH)2D3水平是孕前或產(chǎn)后婦女的2倍［3-4］。

1，25(OH)2D3通過增強(qiáng)母體腸道鈣吸收的作用來滿足妊娠期胎兒對(duì)鈣增長(zhǎng)的需求，促進(jìn)胎兒骨骼骨化。在晚孕期母體1，25(OH)2D3促進(jìn)鈣結(jié)合蛋白合成的作用以增加鈣的吸收［5］。同時(shí)，孕期維生素D受體基因的表達(dá)水平也會(huì)上升。從孕早期到孕中期，蛻膜的維生素D受體基因的表達(dá)水平明顯上調(diào);而在孕中晚期，胎盤維生素D受體基因的表達(dá)亦明顯上調(diào)，其中以孕中期最明顯［6］。

2 妊娠期母體維生素D與胎兒的關(guān)系

近來研究發(fā)現(xiàn)，胎兒血清鈣的平衡需要甲狀旁腺激素和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白的調(diào)控而不是維生素D和骨化三醇［7］。妊娠期胎兒的鈣吸收并不依賴維生素D促進(jìn)的腸鈣吸收，只有在出生后新生兒逐漸依賴于腸鈣吸收的機(jī)制［8-9］。胎兒血清鈣主要通過胎盤主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)從母體獲得［7，10］，因此母體的血清鈣水平對(duì)胎兒的血清鈣水平有一定的影響，而母體血鈣水平受母體維生素D水平的影響。此外，有學(xué)者認(rèn)為妊娠期母體維生素D水平與胎兒維生素D水平有關(guān)，Wang等［11］研究發(fā)現(xiàn)，臍血 25(OH)D3的濃度［(14.7 ±7.8)nmol·L－1］平 均 為 孕 婦 血 25(OH)D3濃 度 ［(30.3 ±10.2)nmol·L－1］的 37.3%，兩者之間呈正相關(guān)。因此，影響母體維生素D水平也會(huì)對(duì)胎兒維生素D水平產(chǎn)生影響。

3 影響母胎維生素D水平的因素

3.1 母體相關(guān)因素

3.1.1 季節(jié) 季節(jié)是影響人體維生素D水平最主要的原因，人體90%以上的維生素D由皮膚內(nèi)7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射合成。不同季節(jié)紫外線照射強(qiáng)度有差異，冬季紫外線強(qiáng)度較弱，導(dǎo)致維生素D的合成減少。有研究通過測(cè)定不同季節(jié)母胎間的25(OH)D水平發(fā)現(xiàn)，在影響母體與胎兒25(OH)D水平的因素中，季節(jié)因素最為明顯。夏秋季母體和胎兒的25(OH)D水平明顯高于冬春季［12-13］。

3.1.2 日光暴露 人體日光暴露程度與接受紫外線照射量有關(guān)。云霧、空氣污染、海拔高度、服飾和防曬劑等均會(huì)影響人體日光暴露。有研究顯示，維生素D缺乏性佝僂病的發(fā)生率與空氣污染顯著相關(guān)［14］。海拔高的地區(qū)，由于空氣相對(duì)稀薄，到達(dá)地表的紫外線量也較多。皮膚暴露于否也會(huì)影響紫外線的照射，全身穿衣服而不戴帽子的嬰兒與只戴著尿布的嬰兒相比，前者大約需要4倍的暴露時(shí)間才能得到等量的25(OH)D［15］。此外，防曬劑會(huì)吸收陽光中的紫外線，某些防曬劑可以減少95%以上的維生素D合成［16］。

3.1.3 膚色(種族) 有報(bào)道顯示，生活在同一地區(qū)的白種人的維生素D水平較非白種人高［17］，此外研究發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)有29%的黑人婦女和5%的白人婦女維生素D缺乏，約有54%的黑人婦女和47%的白人婦女維生素D水平不足［18］?？紤]其原因與非白種人膚色深影響紫外線的吸收有關(guān)。

3.1.4 戶外活動(dòng)量 研究顯示，每日戶外活動(dòng)量＜0.5 h是人體維生素D水平低下的危險(xiǎn)因素之一［17］。冬季在室內(nèi)停留時(shí)間較長(zhǎng)、常穿遮陽衣物的人有1/3缺乏維生素D［32］。此外戶外活動(dòng)還有利于增加骨負(fù)荷，刺激骨合成［19］。

3.2 胎盤相關(guān)因素

妊娠期胎兒通過胎盤從母體獲得維生素D［10］。雖然沒有相關(guān)的人體數(shù)據(jù)，但對(duì)大鼠的研究表明，胎盤能夠運(yùn)輸25(OH)D3和24，25(OH)2D3，但不轉(zhuǎn)運(yùn)1，25(OH)2D3［20］。此外，有研究顯示孕婦1，25(OH)2D3的濃度高于胎兒時(shí)，有助于維生素D從母體運(yùn)輸?shù)教海?］。因此妊娠晚期胎盤功能不良和提前老化均會(huì)導(dǎo)致胎兒維生素D吸收不良，進(jìn)而影響胎兒的骨骼生長(zhǎng)。Holroyd等［21］對(duì)914對(duì)母親和新生兒進(jìn)行了研究，在妊娠第19周時(shí)超聲檢測(cè)胎盤體積，并在胎兒出生后2周內(nèi)測(cè)量胎兒骨密度和骨礦含量，得出結(jié)論:妊娠第19周時(shí)胎盤大小與與新生兒骨密度和骨礦物含量呈正相關(guān)。Holroyd等認(rèn)為這種影響可能與胎盤功能有關(guān)?？梢?，整個(gè)妊娠期的胎盤功能對(duì)胎兒骨骼生長(zhǎng)都具有一定的影響。

3.3 體液調(diào)節(jié)因子

參與胎兒血鈣調(diào)節(jié)的因子有1，25(OH)2D3、甲狀旁腺激素(PTH)、降鈣素(CT)、生長(zhǎng)激素(GH)、胰島素生長(zhǎng)因子(IGF-1)等，其中1，25(OH)2D3、PTH 對(duì)調(diào)節(jié)胎兒血鈣有較重要的作用。妊娠期母體1，25(OH)2D3的活性提高可增加母體鈣的吸收，以便孕期有充足的鈣提供給胎兒。同時(shí)1，25(OH)2D3對(duì)其本身具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)的作用，當(dāng)體內(nèi)1，25(OH)2D3水平較高時(shí)會(huì)抑制其本身羥化合成。妊娠期PTH不但可以調(diào)節(jié)胎盤對(duì)鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)［22］，還可以刺激母體1，25(OH)2D3的合成。

4 妊娠期母體維生素D對(duì)胎兒骨密度、骨量和骨形態(tài)學(xué)的影響

4.1 妊娠期母胎維生素D水平與胎兒骨密度

妊娠期母胎維生素D水平均會(huì)對(duì)胎兒骨密度產(chǎn)生影響。Wang等［11］對(duì)32例出生3 d以內(nèi)的新生兒及其母親進(jìn)行了骨超聲波檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，新生兒臍血25-(OH)D3的水平與其骨密度SOS值有顯著相關(guān)性，認(rèn)為母親與胎兒維生素D的營(yíng)養(yǎng)狀況與胎兒的骨骼發(fā)育密切相關(guān)。近來Liao等［23］通過超聲測(cè)量胎兒出生時(shí)脛骨SOS值，比較血清25(OH)D水平和胎兒出生時(shí)骨生長(zhǎng)的關(guān)系，結(jié)果顯示妊娠期母體25(OH)D水平與胎兒出生時(shí)骨強(qiáng)度值成正相關(guān)，同時(shí)胎兒臍血25(OH)D水平也與胎兒出生時(shí)的強(qiáng)度值成正相關(guān)。

4.2 妊娠期母體維生素D水平與胎兒骨量

妊娠期母體維生素D水平不足會(huì)影響胎兒骨礦物質(zhì)積累。Viljakainen等［24］認(rèn)為，母體妊娠期的維生素D水平與胎兒出生時(shí)的骨量相關(guān)。他們通過對(duì)125名孕婦的縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，妊娠期維生素D濃度高于中位數(shù)的母親的新生兒與維生素D濃度低于中位數(shù)的母親的新生兒相比，前者出生體重較高，并且其骨礦物質(zhì)含量(BMC)和骨橫截面積(CSA)也較高，但骨密度(BMD)無顯著差異。

4.3 妊娠期母體維生素D水平與胎兒骨形態(tài)學(xué)

妊娠期母體維生素D濃度與胎兒骨骼發(fā)育有關(guān)。Mahon等［25］通過對(duì)南安普頓424名孕婦及其胎兒的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，在妊娠第19周母體維生素D濃度較低時(shí)會(huì)影響胎兒股骨干骺端橫截面積和股張開指數(shù)，但與胎兒股骨長(zhǎng)度不相關(guān)?？梢娫衅谀阁w維生素D對(duì)胎兒骨形態(tài)學(xué)的影響在妊娠早期就已經(jīng)發(fā)生。Ioannou等［26］也進(jìn)行了一項(xiàng)研究來檢測(cè)母體維生素D水平與胎兒骨骼的關(guān)系，他們測(cè)量了357名妊娠34周孕婦的維生素D水平及其胎兒股骨體積(FV)和出生后近端干骺端橫徑(PMD)，發(fā)現(xiàn)25(OH)D水平和FV、PMD之間有顯著相關(guān)性，他們認(rèn)為25(OH)D濃度可以作為胎兒骨發(fā)育的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

4.4 胎兒期骨骼發(fā)育的遠(yuǎn)期影響

母體維生素D對(duì)胎兒骨骼發(fā)育的影響直接關(guān)系到嬰兒骨骼發(fā)育，甚至影響人體一生的骨骼生長(zhǎng)發(fā)育過程。母體孕期維生素D缺乏直接導(dǎo)致嬰兒期先天性佝僂病的發(fā)生率增加［27］。同時(shí)，Harvey 等［28-29］通過對(duì)1991至1992年在南安普頓醫(yī)院出生的198名兒童的縱向研究發(fā)現(xiàn)，母親妊娠后期維生素D不足會(huì)影響9歲兒童全身和腰椎的骨礦物質(zhì)含量［28-29］。

5 妊娠期母體維生素D的補(bǔ)充

維生素D的缺乏普遍存在，尤其是育齡婦女和嬰幼兒［30］。妊娠期約有20% ～85%的孕婦維生素D缺乏［18，31］。為了保證胎兒骨骼的正常生長(zhǎng)發(fā)育，需要補(bǔ)充一定量的維生素D。

為保持足夠量的維生素D水平，適當(dāng)?shù)膽敉饣顒?dòng)和富含維生素D和鈣的飲食非常重要。適當(dāng)日光暴露可以滿足孕婦合成充足的維生素D，但不提倡劇烈陽光暴露。有觀點(diǎn)認(rèn)為:取決于居住的地理緯度、日光強(qiáng)度、季節(jié)、皮膚顏色和使用防曬霜等因素，人體每周兩次在上午10時(shí)和下午3時(shí)之間太陽下暴露前臂和部分腿5～30 min，就可以獲得足夠的維生素D［32-34］。而孕期攝入含維生素D來源的食物如肉類、雞蛋、魚類等，通常不能充足提供孕婦所需維生素D［35］。

由于在妊娠19周以前維生素D不足就會(huì)影響到胎兒的骨骼發(fā)育［25］，因此建議孕婦在妊娠早期開始就應(yīng)該補(bǔ)充維生素D，改善妊娠期維生素D的水平。關(guān)于孕婦維生素 D補(bǔ)充的劑量目前分歧很大［33，36-37］。研究表明，每天攝入400 IU劑量的維生素D不足以維持孕婦、哺乳婦女及其后代充足的維生素D濃度［38］。一般認(rèn)為，在飲食攝入和(或)皮膚合成不足的情況下每天補(bǔ)充800-1 000 IU的維生素D是安全的，有些作者強(qiáng)調(diào)需要維生素D補(bǔ)充劑需超過1 000 IU·d－1。為了維持維生素D和鈣水平，加拿大兒科協(xié)會(huì)推薦孕婦和哺乳期婦女補(bǔ)充維生素 D 2 000 IU·d－1［37］。也有作者提議孕7個(gè)月時(shí)補(bǔ)充1次單劑量的80 000～100 000 IU的維生素D［39］。2011年美國(guó)內(nèi)分泌專家組通過對(duì)維生素D的評(píng)估，認(rèn)為每天600 IU的維生素D不足以糾正孕婦和哺乳婦女的維生素D缺乏癥，建議維生素D缺乏的孕婦和哺乳期婦女每天補(bǔ)充1 500～2 000 IU維生素D［40］。關(guān)于妊娠期婦女維生素D的最佳水平和最佳補(bǔ)充劑量仍未有一個(gè)統(tǒng)一意見，仍需要進(jìn)一步的研究。

6 展 望

維生素D缺乏是一個(gè)全世界性的問題，維生素D不足、需要補(bǔ)充的高危人群包括孕婦、乳母、新生兒等。鑒于維生素D缺乏對(duì)人體影響的廣泛性，需加強(qiáng)研究孕婦維生素D對(duì)胎兒骨骼發(fā)育的影響和遠(yuǎn)期效果，以及維生素D對(duì)母嬰妊娠結(jié)局的影響;同時(shí)，鑒于維生素D干預(yù)劑量的不統(tǒng)一，需開展孕婦維生素D缺乏的流行病學(xué)研究，鼓勵(lì)設(shè)計(jì)合理的大樣本、多中心的孕婦維生素D干預(yù)研究，從而制定我國(guó)孕婦妊娠期維生素D的合適補(bǔ)充計(jì)劃。

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