免疫調(diào)節(jié)劑在防治腦卒中相關(guān)性感染中的應(yīng)用

石麗媛，閆福嶺

(1.東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009;2.東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇南京 210009)

1 腦卒中后存在免疫抑制

感染是急性腦卒中患者的常見(jiàn)并發(fā)癥之一，Vargas等將其命名為腦卒中相關(guān)性感染(SAI)，發(fā)生率高達(dá)21% ～65%［1］，直接影響腦卒中患者的預(yù)后。SAI的危險(xiǎn)因素除了年齡、昏迷、高熱、肺部疾病、心臟病變、卒中史、機(jī)械通氣、腦中線移位、入院時(shí)血糖水平、急性生理與慢性健康評(píng)估I(APACHE)評(píng)分、鼻飼管和導(dǎo)尿管的使用狀況外，還包括卒中后的免疫抑制狀態(tài)。

早在1974年Howard等［2］就提出了腦卒中后存在外周免疫抑制，并認(rèn)為是腦卒中后感染易感性增加的一個(gè)原因。2003年P(guān)rass等［3］通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證明，腦卒中后確實(shí)存在一定程度的免疫抑制，并提出腦卒中誘導(dǎo)的免疫缺陷綜合征(stroke－induced immunodeficiency syndrome)。Prass等證明，在大腦中動(dòng)脈閉塞模型鼠的鼻腔接種200集落形成單位的肺炎鏈球菌，即可發(fā)生嚴(yán)重的肺炎和菌血癥。然而，假手術(shù)鼠發(fā)生相類(lèi)似的感染則需要200 000集落形成單位，說(shuō)明對(duì)正常鼠無(wú)害的少量細(xì)菌，即可造成卒中模型鼠嚴(yán)重的肺炎和菌血癥，因此推斷腦卒中可導(dǎo)致機(jī)體免疫功能抑制。

2 卒中后免疫系統(tǒng)的相應(yīng)改變

腦卒中后免疫系統(tǒng)存在多方面的的改變，主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞數(shù)量減少、功能下降及細(xì)胞因子水平改變、免疫器官變化。

2.1 免疫細(xì)胞的變化

Prass等［3］觀察野生型小鼠的腦卒中模型發(fā)現(xiàn)，腦卒中可引起廣泛的淋巴細(xì)胞凋亡，包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)，也使得Th1(輔助性T細(xì)胞1)和Th2產(chǎn)生的細(xì)胞因子發(fā)生轉(zhuǎn)變，腫瘤壞死因子(TNF－α)和 γ－干擾素(INF－γ)等細(xì)胞因子水平降低。Vogelgesang等［4］對(duì)46例腦卒中患者的免疫細(xì)胞分析發(fā)現(xiàn)，腦卒中后12 h內(nèi)，人體免疫系統(tǒng)中的CD4+T細(xì)胞數(shù)量有直接且明顯的下降，而且在卒中后繼發(fā)性感染的患者中CD4+T細(xì)胞數(shù)量的恢復(fù)將延遲。Klehmet等［5］進(jìn)行的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中后患者有明顯的CD4+Th細(xì)胞數(shù)量減少。

2.2 細(xì)胞因子水平的改變

Klehmet等［5］證實(shí)，腦卒中患者在CD4+T胞數(shù)量減少的同時(shí)，其產(chǎn)生的INF－γ也迅速下降;而已經(jīng)存在卒中后感染的患者在感染早期即有血漿白細(xì)胞介素－6(IL－6)水平及尿去甲腎上腺素水平升高;同時(shí)Klehmet等還證實(shí)，腦卒中后若抗炎因子IL－10水平高，即使預(yù)防性使用抗生素同樣也會(huì)發(fā)生感染。本課題組張金華等［6］發(fā)現(xiàn)，大鼠大腦中動(dòng)脈閉塞后促炎細(xì)胞因子IL－1β和IFN－γ水平顯著升高，抗炎細(xì)胞因子IL－10水平顯著降低。

2.3 免疫器官的變化

Offner等［7］在右側(cè)大腦中動(dòng)脈閉塞的小鼠模型中觀察到，脾臟及胸腺的體積變小，甚至不能形成明顯的生發(fā)中心而只是局部淋巴細(xì)胞的松散聚集。

3 有關(guān)免疫增強(qiáng)劑

免疫增強(qiáng)劑是指單獨(dú)或同時(shí)與抗原使用時(shí)能增強(qiáng)機(jī)體免疫應(yīng)答的物質(zhì)，研究涉及免疫學(xué)和藥學(xué)。免疫增強(qiáng)劑的種類(lèi)多達(dá)上百種，主要包括礦物質(zhì)類(lèi)(硒、鋅等)、中草藥類(lèi)(黃芪、白芍、蘆薈、當(dāng)歸、人參等)、免疫佐劑類(lèi)(蜂膠、弗氏佐劑等)、微生物制劑類(lèi)(卡介苗、霍亂毒素B亞單位等)、維生素類(lèi)(維生素A、維生素E等)、氨基酸類(lèi)(精氨酸、亮氨酸等)、激素或激素樣物質(zhì)類(lèi)(生長(zhǎng)激素、胸腺肽等)、核酸制劑類(lèi)、人工合成類(lèi)(左旋咪唑、匹莫多德等)以及其他免疫增強(qiáng)劑，如干擾素、蜂花粉、熱休克蛋白。目前臨床上較常用的免疫調(diào)節(jié)劑有胸腺肽、匹多莫德等。

3.1 胸腺肽的生物學(xué)機(jī)能

胸腺肽α1(Tα1)是胸腺肽中最主要的活性成分，屬于一種生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，正常成人血漿中Tα1的濃度為0.1 ～1 μg·L－1，內(nèi)源性的 Tα1 可以在血漿中檢測(cè)到，但是目前內(nèi)源性Tα1的來(lái)源、調(diào)節(jié)和釋放機(jī)制仍然未知。Tα1廣泛存在于胸腺上皮細(xì)胞、外周血、垂體、精液、濾泡液和羊水中。盡管Tα1的作用機(jī)制還不太清楚，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)其在機(jī)體免疫應(yīng)答過(guò)程中扮演重要的角色，并且認(rèn)為其可能是通過(guò)增強(qiáng)T細(xì)胞功能而調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的，概括起來(lái)大致有以下幾個(gè)方面:(1)誘導(dǎo)和促進(jìn)胸腺細(xì)胞的分化和成熟。Tα1可促進(jìn)胸腺內(nèi)的干細(xì)胞轉(zhuǎn)化為T(mén)淋巴細(xì)胞，并進(jìn)一步分化為T(mén)細(xì)胞不同的功能亞群，這是Tα1最基本的調(diào)節(jié)作用。(2)刺激干細(xì)胞增殖并促進(jìn)NK細(xì)胞，CD4+、CD8+T細(xì)胞的產(chǎn)生。將Tα1加入骨髓干細(xì)胞與胸腺上皮共同培養(yǎng)時(shí)，可增加CD4+T細(xì)胞的數(shù)量及IL－7的產(chǎn)量(胸腺生成素的刺激因子)［8］。Tα1能增強(qiáng)患者體內(nèi)CD3+、CD4+、CD8+T細(xì)胞產(chǎn)物的免疫調(diào)節(jié)作用，特別是慢性乙型肝炎(CHB)和癌癥患者以及甲型流感病毒感染小鼠和應(yīng)用皮質(zhì)醇后免疫功能受抑制的小鼠［9］。(3)在 TNF－α 存在或不存在的條件下，Tα1 可促進(jìn)骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)成熟分化并增強(qiáng)其功能，而DC直接影響T細(xì)胞的成熟和分化［10］。

3.2 胸腺肽在感染中的作用

已有眾多關(guān)于Tα1在臨床上應(yīng)用的研究。楊平滿等［11］將耐藥銅綠假單胞菌性肺炎的老年患者分為T(mén)α1聯(lián)合抗菌藥物治療組和抗菌藥物常規(guī)治療對(duì)照組，結(jié)果治療組有效率為81.82%，明顯高于對(duì)照組的52.17%。朱紅俊等［12］用 Tα1 輔助治療重癥肺炎，能夠改善機(jī)體細(xì)胞免疫功能的失調(diào)，使免疫功能上調(diào)，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力，對(duì)于存在免疫功能失調(diào)的老年重癥肺炎患者，將更利于緩解病情和改善預(yù)后。也有人認(rèn)為，Tα1可改善醫(yī)院獲得性肺炎老年的患者細(xì)胞免疫功能，減少老年醫(yī)院獲得性肺炎的發(fā)生［13］。還有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，老年2型糖尿病重癥肺炎患者的細(xì)胞免疫功能降低，臨床上表現(xiàn)為機(jī)體的易感性，但經(jīng)Tα1治療后細(xì)胞免疫功能趨于正常［14］。王志海等［15］發(fā)現(xiàn)，Tα1治療組患者院內(nèi)獲得性肺炎發(fā)生率較常規(guī)治療組低(P＜0.05)，而且治療后治療組患者的C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)顯著(P＜0.05)。

4 其他卒中后感染的預(yù)防方法

腦卒中后免疫抑制可能是機(jī)體防止炎癥過(guò)度、腦組織進(jìn)一步受損的一種保護(hù)機(jī)制，但卻以增高感染風(fēng)險(xiǎn)為代價(jià)。然而一旦發(fā)生卒中后感染將會(huì)大大延長(zhǎng)患者住院天數(shù)，增加醫(yī)療費(fèi)用，導(dǎo)致患者預(yù)后極差。因此，積極預(yù)防卒中后感染顯得刻不容緩。根據(jù)腦卒中后免疫抑制的可能機(jī)制，可通過(guò)增強(qiáng)副交感的抗炎作用，對(duì)抗HPA軸功能及應(yīng)用免疫增強(qiáng)劑等方面來(lái)在臨床上進(jìn)行干預(yù)。

4.1 抗炎治療

炎癥是一種相互促發(fā)和擴(kuò)大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，其中相關(guān)的信號(hào)通路、活性分子和效應(yīng)細(xì)胞極多，選擇最合適的靶點(diǎn)是抗炎治療策略的關(guān)鍵。現(xiàn)有的炎癥干預(yù)措施包括重組組織型纖溶酶原激活劑、阿司匹林和其他抗血小板藥、他汀類(lèi)藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥和血管緊張素Ⅱ受體阻滯藥，這些藥物呈多效性，除溶栓、抗血小板、降膽固醇、降血壓作用外，都具有抗炎作用。亞低溫可減輕炎癥反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素可對(duì)嚴(yán)重腦水腫患者有效。還有抗白細(xì)胞策略，如應(yīng)用抗ICAM－1單克隆抗體阻斷白細(xì)胞在腦組織的浸潤(rùn);抗細(xì)胞因子策略，如拮抗 TNF－α 和 IL－l［16］。

腦卒中后血腦屏障遭到破壞，T淋巴細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也能誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)腦組織磷脂堿性蛋白免疫耐受可縮小梗死體積，反之則會(huì)加重卒中［17］。MCP－1(CCL2)是一種誘導(dǎo)腦組織白細(xì)胞浸潤(rùn)的主要趨化因子，與其受體CCR2構(gòu)成CL－L2/CCR2軸，具有調(diào)節(jié)血腦屏障通透性的功能;抑制CCL2/CCR2軸可減輕腦水腫、減少白細(xì)胞浸潤(rùn)和炎癥介質(zhì)表達(dá)［18］。T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞是細(xì)胞免疫和體液免疫的重要組成成分，重癥聯(lián)合免疫缺陷小鼠大腦中動(dòng)脈栓塞后，腦梗死體積顯著小于野生型小鼠，推測(cè)可能與腦組織產(chǎn)生的多種細(xì)胞因子和趨化因子減少，脾細(xì)胞數(shù)量下降及其產(chǎn)生的大多數(shù)促炎介質(zhì)減少有關(guān)［19］。TNF－α僅具有雙重效應(yīng)，既可引起炎癥損傷，同時(shí)也具有神經(jīng)保護(hù)效應(yīng);IL－6也是一種多效性細(xì)胞因子，兼有促炎和抗炎性質(zhì)。因此，僅僅阻斷TNF－α 或 IL－6 的確切效應(yīng)難以預(yù)測(cè)［20－21］。相對(duì)而言，阻斷IL－1的抗炎策略可能更有前景，因?yàn)镮L－1雖然對(duì)正常腦功能的調(diào)節(jié)作用微弱，卻與缺血性腦損傷密切相關(guān)。IL－1受體拮抗劑(IL－1ra)可高度選擇性阻斷IL－1的所有作用，大腦中動(dòng)脈栓塞后3 h給予IL－1ra具有神經(jīng)保護(hù)作用。目前，IL－1ra的抗炎作用在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)中均得到證實(shí)。最近，一項(xiàng)Ⅱ期隨機(jī)試驗(yàn)再一次證實(shí)了IL－1ra治療卒中患者的有效性和安全性［22］。

4.2 抗交感神經(jīng)治療

Prass等［3］也證明了β－腎上腺素能受體阻滯劑心得安的使用可大大減少中風(fēng)后的死亡率。這些數(shù)據(jù)表明，兒茶酚胺介導(dǎo)的早期淋巴細(xì)胞的活化是在中風(fēng)后受損的抗菌免疫反應(yīng)的關(guān)鍵因素。

4.3 預(yù)防性抗生素應(yīng)用

大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)，預(yù)防性應(yīng)用抗生素對(duì)腦卒中后患者具有良好的療效［23－24］，Klehmet等［5］證實(shí)，預(yù)防性使用莫西沙星可減少卒中感染的發(fā)生，同時(shí)，血漿中抗炎因子IL－10的變化可以用于評(píng)估患者對(duì)預(yù)防性使用莫西沙星抗感染是否有效，可能成為腦卒中患者的新療法。腦卒中后患者特別是入住神經(jīng)內(nèi)科重癥監(jiān)護(hù)病房者，由于免疫功能缺陷，易感染耐藥菌如鮑氏不動(dòng)桿菌［25］。因此，抗生素的過(guò)度使用引起的耐藥問(wèn)題亦是我們需要考慮的。

如前所述，腦卒中后免疫抑制是卒中后感染的危險(xiǎn)因素之一，它在一定程度上是對(duì)機(jī)體特別是腦組織的一種保護(hù)，所以，使用免疫增強(qiáng)劑后是否會(huì)對(duì)中樞的免疫反應(yīng)造成干擾，從而影響腦卒中的預(yù)后，仍需要進(jìn)一步探索。因此，使用適當(dāng)?shù)拿庖哒{(diào)節(jié)劑改善腦卒中患者的免疫功能也是我們可以嘗試的方法，但目前尚缺乏關(guān)于應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)方法預(yù)防和治療卒中后感染的大規(guī)模的、可靠的研究。

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