甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生、預防及處理

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(大連醫(yī)科大學 附屬第一醫(yī)院 乳腺外科，遼寧 大連 116011)

綜述

甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生、預防及處理

孫萍，蔡振剛，牟國煜，孫默萱，宮佳寧，張宇，鄭曉明，王洪江

(大連醫(yī)科大學 附屬第一醫(yī)院 乳腺外科，遼寧 大連 116011)

低鈣血癥是甲狀腺全切除或多次甲狀腺手術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥之一，其原因主要與手術(shù)操作過程中甲狀旁腺的誤切及血運障礙有關(guān)。臨床上根據(jù)不同的術(shù)式、具體的術(shù)中情況，選擇顯露甲狀旁腺或盡可能地保留旁腺。為預防術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生本文推薦術(shù)后常規(guī)補充鈣劑及維生素D制劑。而對于發(fā)生低鈣血癥的患者，根據(jù)具體情況采取對癥處理及對因處理，以期避免或減少預后低鈣血癥的發(fā)生。

甲狀腺手術(shù)；甲狀旁腺；低鈣血癥；預防

低鈣血癥是甲狀腺全切除或多次甲狀腺手術(shù)患者的術(shù)后并發(fā)癥之一，其發(fā)生率約為18%～54%，其中約有10%～26%出現(xiàn)臨床癥狀[1-2]，持續(xù)性低血鈣癥的發(fā)生率約為0%～5.6%[3-4]，其原因主要與手術(shù)操作過程中甲狀旁腺的誤切及血運障礙有關(guān)。目前對低鈣血癥的診斷標準不盡相同，一般認為血鈣低于正常值下限或出現(xiàn)低鈣癥狀即可診斷，患者可無癥狀或表現(xiàn)為手足末端或口周面部麻木感，嚴重者有腕足陣攣、面肌痙攣和呼吸肌麻痹。低鈣血癥影響患者的術(shù)后恢復及生活質(zhì)量。本文對甲狀腺手術(shù)中甲狀旁腺的解剖及低鈣血癥的預防、治療等相關(guān)問題進行綜述。

1 甲狀旁腺的解剖

1.1 甲狀旁腺的位置

胚胎發(fā)育過程中，下甲狀旁腺和胸腺共同來源于第3咽囊，隨著發(fā)育胸腺移入縱隔，故下甲狀旁腺相對游離。一般下甲狀旁腺多位于甲狀腺下極附近，在喉返神經(jīng)與甲狀腺下動脈交叉處周圍2 cm范圍內(nèi)。上甲狀旁腺和甲狀腺隨第4咽囊下降，與甲狀腺葉的外側(cè)部關(guān)系密切。大多位于甲狀腺葉背側(cè)面真、假包膜間，位于甲狀腺葉背側(cè)上、中1/3交界處，相當于環(huán)狀軟骨下緣、甲狀軟骨下角，靠近食管后外側(cè)緣，其次，在喉返神經(jīng)入喉處、上動脈周圍也較多[5]，位置較恒定。有人提出“甲狀旁腺熱區(qū)”，即以喉返神經(jīng)和甲狀腺下動脈交叉上方1 cm為圓心，直徑2 cm的區(qū)域[6]。李志輝等[7]提出甲狀旁腺分布的“三區(qū)一帶”，即上甲狀旁腺主要集中在甲狀軟骨下角區(qū)域；下甲狀旁腺主要分布在甲狀腺下極區(qū)域；甲狀腺下動脈是上下甲狀旁腺分布的交替區(qū)域，由此3區(qū)構(gòu)成了甲狀旁腺易損帶。

1.2 甲狀旁腺的數(shù)量

甲狀旁腺的數(shù)量并不恒定。有人在對50具尸體解剖的研究中發(fā)現(xiàn)，甲狀旁腺的數(shù)量2～6個/例，平均(3.52±0.48)個/例。人體中正常的甲狀旁腺為淡黃色、淡紅色或紅褐色，大多數(shù)呈球體、橢球體以及扁球體，質(zhì)軟，長5～6 mm，寬3～4 mm，厚2 mm，外周多被脂肪組織包裹。因此要與脂肪組織進行辨識，其方法是將組織放入氯化鈉溶液中，下沉者為甲狀旁腺，上浮者為脂肪組織。此外，甲狀腺癌有淋巴結(jié)廣泛轉(zhuǎn)移的情況下，有時還要與淋巴結(jié)相鑒別。必要時可做術(shù)中冰凍，以確認是否為誤切的甲狀旁腺。

1.3 甲狀旁腺的血運

以往研究認為甲狀旁腺主要由甲狀腺下動脈供血，且只有1條分支動脈，但近年來的研究表明，上甲狀旁腺的血液供應由甲狀腺上動脈供應，其中45%的甲狀旁腺血供來源于上、下甲狀腺動脈的吻合支；33%的甲狀旁腺有2～3條分支動脈供血[8]。甲狀旁腺動脈多在進入甲狀腺前發(fā)出，如果結(jié)扎該動脈主干，甲狀旁腺極可能出現(xiàn)缺血，這也是術(shù)后暫時性甲狀旁腺功能低下的解剖學原因。

甲狀旁腺血供來源與其位置有密切關(guān)系[9]?？拷鼩夤苁彻軠系募谞钆韵倨鋭用}多由甲狀腺后動脈發(fā)出；遠離甲狀腺上下動脈的甲狀旁腺多由甲狀腺表面的血管分支供血；而異位明顯的下甲狀旁腺未能找到確切的血供來源。

2 甲狀旁腺及其血供的保護

2.1 甲狀旁腺及其血供的保護技巧

預防甲狀腺術(shù)后甲狀旁腺功能減退和低鈣血癥的關(guān)鍵在于術(shù)中原位保護甲狀旁腺及其血管[10]。但是由于空間有限，往往不能暴露得很充分，因而手術(shù)操作上有很大的困難，而過度的牽拉又有可能損傷喉返神經(jīng)。所以這就要求術(shù)者不斷地提高完善技藝，以達到最佳的效果。而又由于下甲狀旁腺在解剖位置上有相較于上甲狀旁腺游離的特點，在無法避免切除甲狀旁腺的時候可以考慮保留上甲狀旁腺。

Thompson[11]提出甲狀腺“被膜解剖法”(capsular dissection)，即緊靠甲狀腺真被膜解剖，保留甲狀腺下動脈至甲狀腺被膜間的組織，多可保留甲狀旁腺的血供。但是在對發(fā)生病變的甲狀腺進行手術(shù)的時候，周圍組織的粘連情況，以及結(jié)構(gòu)的改變都增加了辨識甲狀腺真被膜的難度。

鄭澤霖等[12]總結(jié)術(shù)中甲狀旁腺的顯露與保護方法通常能原位保護甲狀旁腺及其血管。而甲狀旁腺的血管極為細小，肉眼之下難以辨認，過多地追蹤其來源對血管本身也是一種傷害，極易引起血栓形成及損傷斷裂，因此術(shù)中不應刻意分離。術(shù)中精細操作并對術(shù)野內(nèi)的血管進行結(jié)扎處理可以避免出血污染術(shù)野，熟練應用超聲刀可保持術(shù)野干凈，也利于辨認甲狀旁腺。

2.2 甲狀旁腺確認方法

有許多學者提出顯露甲狀旁腺方法，如Prosst等[13]用氨基乙酰丙酸使甲狀旁腺被光敏化后再進行腔鏡下微創(chuàng)甲狀旁腺切除術(shù)，在術(shù)中經(jīng)D-LIGHT照射顯示甲狀旁腺。Kuriloff等[14]在甲狀旁腺手術(shù)中采用亞甲藍溶液靜脈滴注。還有些學者使用動物實驗來研究甲狀旁腺的顯露，如King等[15]曾將人甲狀旁腺移植于無胸腺的裸鼠，再用靜脈輸注抗甲狀旁腺抗體BB5-G1結(jié)合cibacron blue使甲狀腺光敏化，以顯露甲狀旁腺。也有人在術(shù)前注射納米碳，以便于將甲狀旁腺與淋巴結(jié)進行區(qū)分[16]。

如完整保留甲狀旁腺及其血供，甲狀旁腺一直呈現(xiàn)原有的黃褐色。如血供受損腺體會逐漸變暗，至完全缺血時則呈紫黑色。部分經(jīng)操作后的甲狀旁腺雖保留了完整的血管，但仍有可能因血栓形成等原因?qū)е乱欢ǔ潭鹊娜毖?，呈現(xiàn)輕重不等的紫色，經(jīng)過10～30 min一般可自行恢復[17]。

2.3 甲狀旁腺誤切的處理

如果手術(shù)中發(fā)現(xiàn)有誤切的甲狀旁腺，應立即作自體移植，方法是將甲狀旁腺取小部分送病理確診后，切成1 mm×1 mm小塊，分若干小簇移植于頸部或前臂肌肉中。即使術(shù)中進行了甲狀旁腺種植，術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率仍較原位保留比例高，有研究對比了甲狀腺全切術(shù)后甲狀腺原位保留組、部分種植組和單純種植組的功能，術(shù)后低血鈣癥發(fā)生率分別為0、1.4%和21.4%，隨訪5年后PTH分別為術(shù)前水平的102%、105%及50%，因此可以看出對甲狀旁腺進行原位保護的重要性[18-19]。

3 術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的預防

3.1 術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的原因

早些年的報道說低鈣血癥的發(fā)生與病種有關(guān)，且不同病種的區(qū)別很大。也有報道稱甲狀腺術(shù)后低鈣血癥不能僅僅用甲狀旁腺的損傷來解釋，殘留的甲狀腺組織的多少與其有密切關(guān)聯(lián)。更有報道提出低鈣血癥是因為手術(shù)操作破壞了頸部淋巴管及靜脈的回流，致使甲狀旁腺激素釋放困難，即不是手術(shù)方式的問題，而是手術(shù)技術(shù)本身的問題。而圍手術(shù)期的血液稀釋、手術(shù)操作對甲狀腺腺體的擠壓和手術(shù)應激引起的甲狀旁腺激素的分泌[20]，以及腎功能不全、病人低蛋白血癥[21]也有可能是術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的原因。近年一項多中心回顧性的大樣本調(diào)查已探明[22]幾個危險因素與低鈣血癥發(fā)生有關(guān)，如女性(2.1倍)，Graves病(2.8倍)，手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗(1.5倍)，復發(fā)性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫(1.9倍)，手術(shù)切除范圍(1.8倍)。

術(shù)中探查并至少保留2個甲狀旁腺可降低術(shù)后低鈣血癥發(fā)生的危險性。術(shù)中借助手術(shù)放大鏡仔細尋找甲狀旁腺，特別是作全甲狀腺切除和近全甲狀腺切除時。在甲狀腺良性疾患行甲狀腺次全切除時，應盡量保留完整的甲狀腺外包膜，注意保留與甲狀旁腺相鄰的甲狀腺組織，在縫扎止血時應注意不要縫扎到甲狀旁腺，否則術(shù)后也會由于缺血或損傷致甲狀旁腺功能低下。

3.2 術(shù)后低鈣血癥的預測

國外有報道表明，可用術(shù)后PTH的測定來預測術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生。歐美研究者對于PTH檢測大多集中于術(shù)中及術(shù)后的8 h內(nèi)，以便早期預測術(shù)后血鈣情況[2-4,23-24,35-30]。PTH的半衰期為3～5 min，甲狀腺全切除后即可檢測到PTH的明顯下降，術(shù)中檢測時多數(shù)術(shù)者在標本切除后10～20 min或縫合皮膚時檢測外周靜脈血的PTH，如果PTH下降明顯，則表示術(shù)后發(fā)生低鈣血癥的概率較大，術(shù)后補充鈣劑及維生素D；如果PTH在正常水平，則發(fā)生低鈣血癥的機會很小，24 h內(nèi)即可出院；如果PTH下降不明顯，則延長住院時間進一步觀察，必要時再予補充鈣劑。報道此方法的研究者認為術(shù)中快速的PTH對術(shù)后的治療選擇具有指導價值，可避免大部分患者因補充鈣劑引起的不便，也降低了低鈣高?；颊叱霈F(xiàn)臨床癥狀的概率。

國外有研究者對比了術(shù)中PTH與術(shù)后麻醉恢復室PTH(平均檢測時間為術(shù)后93 min,49～158 min)預測術(shù)后低鈣血癥的價值，并建議用術(shù)后的PTH低于12 ng/L或(和)降低75%來判斷低鈣血癥高?；颊?。多在術(shù)后4～8 h檢測PTH，結(jié)合術(shù)后檢測的血鈣水平來綜合判斷高危的低鈣血癥患者。雖然尚無最終定論，但大部分結(jié)論表明術(shù)后PTH低于6～15 ng/L時是預測低鈣血癥較可靠的方法[23,31,33-35,39]。也有研究者認為以術(shù)前PTH的水平為基準，測術(shù)后1 h血清PTH的值與之比較，能夠安全可靠地預測低鈣血癥的發(fā)生[36]。

甲狀腺術(shù)后血鈣較PTH下降晚，一般在24 h才明顯下降，在術(shù)后2～3 d降至最低水平，而PTH則在術(shù)后5～10 min即明顯下降，術(shù)后2～4周血鈣及PTH水平基本恢復，因而補充鈣劑及維生素D至少持續(xù)2周[27-35]。

3.3 術(shù)后低血鈣的預防

甲狀腺全切術(shù)后是否常規(guī)補充鈣劑及維生素D存在爭議，部分學者認為術(shù)后低鈣血癥發(fā)生率在20%～25%左右，僅這部分患者需要進行鈣劑治療，即僅對出現(xiàn)低鈣癥狀、術(shù)后第1天血鈣低于2.0 mmol/L或術(shù)后第1天血甲狀旁腺激素低于6 pg/mL的患者補充鈣劑和維生素D[37]，常規(guī)補充則使約有75%～80%的不必服藥的患者服藥，既增加了經(jīng)濟負擔，亦可能抑制術(shù)后甲狀旁腺的代償功能；而持不同意見的則認為常規(guī)補充能降低術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率及減輕臨床癥狀的嚴重程度。甚至有的學者認為行雙側(cè)甲狀腺手術(shù)術(shù)后應常規(guī)檢測血鈣，1次/d，至少3 d[38]。Grodski和Serpell[39]綜述文獻后將常規(guī)補充鈣劑及維生素D制劑做B級建議推薦對所有甲狀腺全切除患者應用，以減少低鈣血癥的發(fā)生率及嚴重程度。

4 術(shù)后低鈣血癥的治療

4.1 藥物治療

甲狀腺術(shù)后的甲狀旁腺功能低下可分為暫時性的和永久性的兩種。暫時性甲狀旁腺功能低下可能由甲狀旁腺的暫時血供不良造成，永久性甲狀旁腺功能低下可能是由于甲狀旁腺發(fā)生缺血性壞死或被切除所引起。其治療原則為：暫時性甲狀旁腺功能低下可對癥處理；永久性的甲狀旁腺功能低下應針對病因進行治療，盡力糾正低血鈣，控制癥狀，減少并發(fā)癥；有條件可試行甲狀旁腺移植[40]。

對術(shù)后可能發(fā)生低鈣血癥病人早期應用維生素D制劑，羅鈣全[1,25-(OH)2D3]及鈣劑，以減輕受傷甲狀旁腺的代謝負荷，利于其功能恢復[41]。術(shù)后低鈣，應增加鈣的攝入、補充鈣劑，提高血鈣水平：一般每日需口服補充葡萄糖酸鈣6～12 g，或相當鈣元素1.0～1.5 g/d的其他鈣劑。同時降低血磷[42]，其方法有：(1)飲食中避免高磷食物，如粗糧、豆類、奶類、蛋黃、萵苣、奶酪等。(2)可服用氫氧化鋁乳膠10 mL，3次/d。(3)或口服丙磺舒增加尿磷排出。(4)或服用醋氮酰胺促使尿磷排出，也增加PTH排磷效果。(5)為防止甲狀旁腺血管痙攣及血栓形成，保護其血液供應，應給予血管擴張藥。

對急性低血鈣出現(xiàn)危象者應進行緊急處理：立即在10 min內(nèi)緩慢靜脈注射10%葡萄糖酸鈣10～20 mL，可很快緩解癥狀，控制肌肉痙攣，如仍不能控制則用10%葡萄糖酸鈣30 mL加入5%葡萄糖液250 mL中靜脈滴注(8～10 h)。若有血清鎂<0.4 mmol/L或低鎂癥狀出現(xiàn)，應立即補充鎂劑。血鎂正常后，低血鈣癥狀亦會逐漸好轉(zhuǎn)。

近幾年對甲狀腺功能低下也有人展開了激素替代療法的研究。即PTH(1-34)、PTH/鈣調(diào)素微球(PTH/Cal)和PTH(1-84)[43]，但由于PTH(1-34)有存在誘發(fā)骨肉瘤的風險及其他的一些影響因素，所以在患者的選擇方面要慎重。不過PTH替代治療是甲狀旁腺功能減退癥的理想治療方案，期待進一步的研究，并將PTH的替代治療真正帶入臨床應用中。

4.2 甲狀旁腺的移植

對于永久性的甲狀旁腺功能低下，可以采用甲狀旁腺移植。甲狀腺移植是甲狀旁腺功能減退患者獲得生理性血鈣水平的理想途徑[44]。移植后的甲狀旁腺能否長期存活和分泌PTH是關(guān)鍵。

(1)同種異體移植：主要適應證為永久性甲狀旁腺功能減低癥、藥物治療癥狀難以控制、血清PTH測不出、血清鈣低于1.25 mmol/L和術(shù)后持續(xù)1年以上者。包括：1)甲狀旁腺組織移植；2)細胞移植；3)帶血管蒂甲狀腺-甲狀旁腺的移植，國內(nèi)外均有開展，但效果均不穩(wěn)定。

(2)自體移植：常用于甲狀旁腺增生引起的原發(fā)性甲狀旁腺亢進行全甲狀旁腺切除術(shù)后和全甲狀腺切除術(shù)患者。方法多用組織片移植?，F(xiàn)在對甲狀旁腺增生用甲狀旁腺全切除術(shù)后再移植并無異議，對全甲狀腺切除術(shù)后即行自體移植尚需循證醫(yī)學證明。

(3)細胞輸注移植：將胚胎干細胞或造血干細胞作為細胞移植的一種新的供體來源展現(xiàn)出極佳的發(fā)展前景。通過人工轉(zhuǎn)入重組PTH基因，使肝細胞不斷分化并表達外源PTH，從而提供豐富的可進行移植治療的細胞來源。

(4)微囊包被技術(shù)：是制備具有半透膜功能的小球囊，將功能細胞或組織包裹于此球囊內(nèi)，微囊膜允許通過小分子物質(zhì)，囊內(nèi)的細胞可以透過微囊膜與外界進行物質(zhì)交換，獲得營養(yǎng)和排出代謝物，而大分子量的免疫球蛋白不能通過，從而有效地避免了免疫損傷。微囊包被技術(shù)在甲狀旁腺的移植免疫隔離上的應用取得了令人矚目的進展[45]。

4.3 轉(zhuǎn)基因治療

基因治療甲狀旁腺功能減退癥的研究在國外鮮見，多見于國內(nèi)動物實驗研究?，F(xiàn)有的用于甲狀旁腺功能減退癥治療的重組表達體系主要有pcDNA3.1.PTH、pCKM-mPTH、pcDPG(pcDNA3.1-PTH-GFP)、MSCV-PTH以及PTH-attB聯(lián)合φC31整合酶等。

基因治療甲狀旁腺功能減退癥有明顯的優(yōu)勢，可以解決鈣劑和維生素D治療的不良反應問題，比PTH替代治療更接近生理且維持時間長，可以解決移植治療的強排斥、來源少等問題。但該研究想要應用于臨床，還面臨基因在體內(nèi)不能持續(xù)表達和表達水平不高、PTH表達和分泌的調(diào)節(jié)、基因治療的安全性等問題，仍有待進一步的研究。

總之，在甲狀腺手術(shù)時，對甲狀腺的解剖的清晰，對甲狀旁腺的解剖位置以及血液供應的了解是降低術(shù)后甲狀旁腺功能低下發(fā)生的基本要求；不斷改進的手術(shù)器械，達到精細化的解剖要求是降低術(shù)后甲狀腺功能低下的發(fā)生的有力保證；術(shù)者長期積累的手術(shù)經(jīng)驗是降低術(shù)后甲狀腺功能低下的發(fā)生的重要支撐。適當?shù)乇Ａ舨糠旨谞钆韵賹档托g(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率有一定的作用。而術(shù)后檢測甲狀旁腺素可早期判斷術(shù)后患者發(fā)生低鈣血癥的情況，如出現(xiàn)低鈣血癥，則常規(guī)予以鈣劑及維生素D制劑，以解除低鈣血癥患者的癥狀。

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Occurrence,preventionandtreatmentofhypocalcemiaafterthyroidectomy

SUNPing,CAIZhen-gang,MUGuo-yu,SUNMo-xuan,GONGJia-ning,ZHANGYu,ZHENGXiao-ming,WANGHong-jiang

(DepartmentofBreastSurgery,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

Hypocalcemia is one of the complications of total thyroidectomy or repeatedly thyroid surgeries. The reason mainly is that the parathyroid gland is removed by mistake and hemodynamic disorder of the parathyroid gland during surgery. According to different surgical methods and specific situations during surgeries,surgeons may revealed the parathyroid gland or reserve the parathyroid gland possibly. In order to prevent the occur of hypocalcemia,we recommend the supplement of calcium and vitamin D3 after the surgery. For the patients who get hypocalcemia we can take symptomatic treatment or etiological treatment according to the specific situations,viewing to avoid or reduce the occurrence of hypocalcemia.

thyroidectomy; parathyroid gland; hypocalcemia; prevention

10.11724/jdmu.2013.06.26

R653

A

1671-7295(2013)06-0614-05

孫萍，蔡振剛，牟國煜，等. 甲狀腺術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生、預防及處理[J].大連醫(yī)科大學學報，2013,35(6)：614-618，620.

孫 萍(1988-)，女，遼寧大連人，碩士研究生。E-mail：doc_sunping @163.com

王洪江，教授。E-mail：wanghj2001@outlook.com

2013-03-06；

2013-10-10)