內(nèi)鏡止血新興技術(shù)的研究進(jìn)展

美國消化內(nèi)鏡學(xué)會(ASGE)技術(shù)委員會最近對新興內(nèi)窺鏡技術(shù)的研究作了綜述，基于Medline和PubMed文獻(xiàn)檢索技術(shù)的循證醫(yī)學(xué)方法被用來確認(rèn)這一課題的臨床研究。這篇綜述側(cè)重于描述和分析新興消化內(nèi)鏡技術(shù)的地位、需要進(jìn)一步研究的領(lǐng)域和其進(jìn)入主流消化道內(nèi)鏡領(lǐng)域的障礙。

1 背 景

內(nèi)鏡下止血治療已被證明可以提高幾種消化道出血的治療效果。已經(jīng)確認(rèn)的干預(yù)措施有注射療法、熱消融技術(shù)(例如雙極電凝和氬離子凝固術(shù))、機(jī)械設(shè)備的應(yīng)用(例如止血夾和繃帶結(jié)扎器)。盡管這些方法對控制胃腸道出血通常有一定的效果，但仍有一些病例用上述“成功”的止血方法無法達(dá)到止血目的，原因是病變特征、程度和位置的不同。因此，新內(nèi)鏡止血設(shè)備和現(xiàn)有止血技術(shù)適應(yīng)性的革新便應(yīng)運(yùn)而生了，他們作為一種替代性技術(shù)主要來控制出血、難治性出血、不適合標(biāo)準(zhǔn)治療的出血。

2 止血新技術(shù)及其臨床應(yīng)用

2.1 噴霧止血

2.1.1 基本原理 非接觸式導(dǎo)管噴霧技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)包括操作簡易性、無需精確定位、適用于病變位置難以觸及的病例，且可以增大治療面積。

2.1.2 設(shè)備和技術(shù) 各種基于殼聚糖和礦物質(zhì)的止血顆粒或粉末在軍事中可以用于傷亡人員的止血和納入軍隊(duì)急救包作為常規(guī)止血藥。TC-325屬于上述化合物中的一種，作為一種內(nèi)窺鏡下止血物，目前TC-325正接受止血作用評估。TC-325是一種專用的、無機(jī)的可吸收粉末，他能在靶點(diǎn)快速地聚集凝血因子，從而使出血點(diǎn)形成附著凝結(jié)物而達(dá)到止血目的。Hemospray(庫克醫(yī)療股份有限公司，溫斯頓－塞勒姆，北卡羅來納州)是一個手持式裝置，由增壓的CO2罐、輸送導(dǎo)管和一個21 g粉末容器組成。按下按鈕1～2 s后粉末噴出直至實(shí)現(xiàn)止血。在一個療程中TC-325的最大安全使用量沒有明確規(guī)定，但是至今為止的臨床試驗(yàn)表明，每名患者最大的用量為150g。血凝塊通常在3 d內(nèi)脫落并且自然從腸道排出。Hemospray在一些國家已經(jīng)獲得相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)，但是美國食品藥物管理局尚未批準(zhǔn)其在美國使用。

植物提取的止血噴霧劑也已經(jīng)研制出來。根據(jù)植物提取的內(nèi)鏡止血劑的臨床經(jīng)驗(yàn)，這些止血劑目前僅限于外用ABS止血器(Ankaferd健康制品有限責(zé)任公司，伊斯坦布爾，土耳其)和一種混合物(從幾種植物中提取的，在土耳其被批準(zhǔn)在牙科和手術(shù)后的外出血局部治療)。ABS促進(jìn)形成一個封裝的蛋白質(zhì)網(wǎng)，在不需要改變凝血因子和血小板的情況下快速聚集紅細(xì)胞。ABS溶液被封裝在2 mL的小瓶中，通過噴霧導(dǎo)管直達(dá)出血部位，然后形成黃灰色凝血塊。根據(jù)傷口嚴(yán)重程度和需要處理的表面積，所需劑量不等(2～25 mL)，止血時間也不盡相同。

內(nèi)鏡下低溫噴霧(液氮或CO2)主要用于黏膜消融(例如Barrett's食管)，并且可在一定程度上治療由胃竇血管擴(kuò)張和放射性直腸病引起的慢性出血。

2.1.3 臨床應(yīng)用 對肝素化豬的嚴(yán)重動脈出血模型進(jìn)行Hemospray臨床前期隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究，Hemospray組(n=5)初步止血全部有效，而假手術(shù)組(n=5)無一例起效。然而，止血的平均時間為13.8 min，且再出血率為20%。尸檢未發(fā)現(xiàn)治療部位組織損傷和異物栓塞。在一項(xiàng)20例消化性潰瘍活動性出血患者的前瞻性研究中，Hemospray在19例滲出型出血中達(dá)到止血效果，但在一個搏動性假動脈瘤出血的患者身上卻無效。2例復(fù)發(fā)，總體止血率達(dá)85%。72 h后復(fù)查內(nèi)鏡顯示凝固物和殘留基底潰瘍被清除。隨訪30d，未見明顯的并發(fā)癥發(fā)生。

幾個單一的案例報告以及一些小樣本研究顯示，在不同的胃腸鏡條件下ABS的應(yīng)用可以控制急性出血，例如賁門黏膜撕裂綜合征、迪厄拉富瓦氏潰瘍、胃竇血管擴(kuò)張、胃靜脈曲張、吻合口潰瘍、括約肌切開術(shù)切點(diǎn)出血、結(jié)腸息肉、放射性直腸炎、孤立性直腸潰瘍以及腫瘤出血。到目前為止，沒有公開發(fā)表的關(guān)于ABS用于內(nèi)鏡止血的前瞻性研究報道。

現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，噴霧式止血劑在內(nèi)鏡止血方面起到確定性或過渡性治療的作用，特別是在滲出性出血方面。這些藥物在快速動脈出血的止血效果是未知的，可能由于動脈快速出血對止血劑的“沖刷”效應(yīng)，所以這類止血劑在動脈出血的療效是有限的。由于其作用機(jī)制，噴霧式止血劑可能在非出血性血管治療中的療效也是有限的。

一些使用壓縮氣體推送止血劑的設(shè)備，如Hemospray，其瞬時的噴霧效果干擾內(nèi)鏡的視覺效果，但是并不影響治療結(jié)果，因?yàn)閲婌F止血技術(shù)不需要準(zhǔn)確定位。從理論上講，高壓送藥情況下，止血劑噴劑壓力高于靜脈壓，故容易導(dǎo)致栓塞。因此，在靜脈曲張破裂出血情況下高壓給藥的安全性是未知的。

2.1.4 研究方向 需要展開更多的研究來確定適用于噴霧止血技術(shù)的相關(guān)病變類型以及噴霧止血技術(shù)的止血持久性。目前還沒有潛在的并發(fā)癥的報道，如異物嵌入引起的腸梗阻、栓塞、過敏反應(yīng)，但是仍需更大規(guī)模的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)來評估其安全性。Hemospray對組織的損害和康復(fù)效果也應(yīng)該進(jìn)行評估，因?yàn)镠emospray引起的發(fā)熱反應(yīng)導(dǎo)致了組織損傷。需要開展前瞻性隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)研究來比較噴霧止血技術(shù)和標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡止血技術(shù)對出血的初級干預(yù)效果。

2.2 靜脈曲張?zhí)钊Ъ?/h3>

2.2.1 基本原理 覆膜自膨式金屬支架(SEMS)介入治療已經(jīng)成為標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡技術(shù)和血管活性藥物難以治療的食管靜脈曲張破裂出血患者的搶救措施。與BT(氣囊填塞技術(shù))相比，SEMS介入治療允許口服補(bǔ)充營養(yǎng)，不要求不間斷的氣管插管而且不影響病人的移動，這種技術(shù)可以將支架留在體內(nèi)長達(dá)兩周以便進(jìn)行恢復(fù)。SEMS介入也可以用于那些病情不穩(wěn)定以及有禁忌證而不能接受經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門腔內(nèi)支架分流術(shù)的患者。

常規(guī)食管SEMS的介入不適合靜脈曲張?zhí)钊脑蛴胁患嫒莸闹睆?、靜脈曲張破裂的外傷性恢復(fù)。然而，最近為食管靜脈曲張破裂填塞患者設(shè)計了新型SEMS，他可以防止損傷的移行，如SX-Ella Danis支架(Ella-CS，克拉洛韋，捷克共和國)。

2.2.2 設(shè)備與技術(shù) SX-Ella Danis支架是一個全覆蓋的、記憶鎳鈦合金的SEMS，其可變螺距根據(jù)食管的蠕動設(shè)計，以致力于減少移動。支架(長度13.5 cm，直徑25～30mm)被固定在一個9.4 mm的推送器上，還有一個膨脹的氣球在支架的遠(yuǎn)端。推送器通常經(jīng)過胃內(nèi)的內(nèi)窺鏡導(dǎo)絲而被置入，但是在一些緊急情況下卻可以不用內(nèi)鏡和熒光透視設(shè)備的協(xié)助而直接介入。一旦設(shè)備進(jìn)入胃部，遠(yuǎn)端的護(hù)套就會部分脫落，從而暴露氣球并充滿100mL的空氣。位于賁門的氣球感覺到壓緊的時候設(shè)備會作為一個整體系統(tǒng)被撤離(類似于BT)，氣球相當(dāng)于支架前端的球囊。在氣球放氣和支架推送系統(tǒng)退出后，整個支架就會張開。

SX-Ella Danis支架的撤除需要一個專用的設(shè)備(PEX-Ella;Ella-CS)。在內(nèi)鏡檢查中，支架近段的環(huán)狀設(shè)備是被導(dǎo)線的鉤子鉤住的。內(nèi)鏡被移除，導(dǎo)線留在原地與環(huán)相連。然后通過導(dǎo)線置入一個鈍質(zhì)塑料護(hù)皮。推送塑料護(hù)皮的時候由導(dǎo)線牽引，使支架被限制在推送器內(nèi)。固定好后，從食管移除該設(shè)備。SX-Ella Danis支架由歐洲通用公司引進(jìn)，并且可以在歐洲使用，但是在美國卻沒得到使用的許可。

2.2.3 臨床應(yīng)用 目前的最大系列臨床報道(n=34)顯示，SX-Ella Danis支架介入對所有常規(guī)治療失敗的活動性靜脈曲張破裂出血患者有效(繃帶止血21例，注射硬化療法7例，BT 6例)。支架平均留置時間為5 d(1～14 d)，支架留置期間允許大多數(shù)病人進(jìn)行其他確定性治療。經(jīng)X線證實(shí)，有21%的病人支架發(fā)生移位，但這并沒有導(dǎo)致出血。所有的移位支架可以用支架提取器進(jìn)行重新固定和復(fù)位。

在另一個小型的初步研究中(n=10)，支架置入對于90%的患者在技術(shù)上是成功的，這些患者靜脈曲張出血并且對經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)和氣囊壓迫止血(BT)有禁忌證。6位患者在急性出血的環(huán)境下存活下來，支架在平均置入9 d后被安全移除。3例患者出血未得到控制，其中2例為胃靜脈曲張破裂出血，1例患者由于支架介入引起了食管小潰瘍。

盡管SX-Ella Danis支架對中遠(yuǎn)端食管靜脈曲張破裂出血填塞有效，但是對胃底靜脈曲張破裂出血(GFV)或近端食管靜脈曲張破裂出血是無效的，因?yàn)槌鲅恢锰幱谑车滥┒恕?/p>

2.2.4 研究方向 支架置入是替代BT在靜脈曲張?zhí)钊矫娴暮梅椒?，但是在其進(jìn)入常規(guī)使用之前需要大量額外的數(shù)據(jù)來驗(yàn)證其有效性和安全性。并發(fā)癥可能會隨著使用的增多逐漸顯現(xiàn)，例如組織壞死和瘺管。有必要對SEMS和BT的效果進(jìn)行前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)，但是考慮到一些罕見的難治性食管靜脈曲張破裂出血，這類研究比較難以執(zhí)行。

一些開放系統(tǒng)的急性出血，如食管括約肌切開術(shù)出血和廣泛食管黏膜切除術(shù)出血，特別是對于常規(guī)內(nèi)鏡止血無效的出血，利用SEMS置入治療是可行的。應(yīng)該更深層次地探討SEMS在上述情況的作用，包括可降解的自我膨脹支架的使用。

2.3 機(jī)械關(guān)閉止血設(shè)備

2.3.1 基本原理 在最近出品的各種抗反流內(nèi)鏡、自然腔道內(nèi)鏡外科手術(shù)縫合和裁剪設(shè)備中，OTSC(德國生產(chǎn)的一種止血夾)是一種最適合特定出血病灶止血的止血夾。

OSTC在設(shè)計上與普通的內(nèi)鏡止血夾具有明顯的不同，他具有更大的壓縮力且能夾住更大面積的出血組織。在豬的動脈出血模型研究中顯示，OTSC在動脈關(guān)閉止血方面比傳統(tǒng)止血夾更具效力，可以更持久有效地止血。

雖然內(nèi)鏡置入手術(shù)縫合止血技術(shù)是一項(xiàng)比較有吸引力的技術(shù)，但是由于其設(shè)備的復(fù)雜性、可見的損傷、手術(shù)時間長、有限的操作性和出血部位的可及性幾個方面，使該技術(shù)的應(yīng)用可能會具有技術(shù)挑戰(zhàn)性。

2.3.2 設(shè)備和技術(shù) OTSC的安裝與應(yīng)用類似于結(jié)扎器。這種形態(tài)記憶鎳鈦合金止血夾像一個捕熊夾，他以開啟狀態(tài)預(yù)裝在內(nèi)鏡尖端的一個透明帽上，以吸力來抓取組織，通過在工作通道口旋轉(zhuǎn)手輪來釋放止血夾。除了吸力作用外，專用的抓取或者錨定設(shè)備可以用來靠近組織邊緣來抓取更多的組織，盡管這些設(shè)備的使用需要3.2 mm或更大的工作通道。OTSCs有不同型號(11、12、14 mm)和不同的齒形(鈍的或者尖銳的)。OTSC的透明帽也有不同的直徑和深度來匹配一系列不同的內(nèi)鏡及不同應(yīng)用途徑。

2.3.3 臨床應(yīng)用 關(guān)于OTSC設(shè)備有效性和安全性的研究還局限于小型的描述性研究。在一個27例患者的報道中，OTSC在各種病變包括消化性潰瘍、食管黏膜撕裂癥、胃Dieulafoy病、憩室出血、穿刺出血、息肉出血中的初步止血效果顯著，其中2例(7%)病人再次出血。在另一項(xiàng)研究中，OTSC應(yīng)用于多種出血性病變(4例十二指腸球部潰瘍、1例胃潰瘍、1例內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)出血、1例結(jié)腸憩室出血)，這些病變利用傳統(tǒng)的止血夾置入和注射治療均無效。最終所有的患者均止血成功，但有2例術(shù)后發(fā)生再出血，還有1例在隨訪期發(fā)生穿孔。

OTSC設(shè)備適合于各種可以利用內(nèi)鏡下止血夾置入治療的病變，但是在有些位置(如十二指腸后壁和胃小彎)和某些病變(如深部潰瘍)卻有技術(shù)限制。

2.3.4 研究方向 確定適合OTSC治療的病變類型要通過前瞻性研究及長期隨訪，一些隨機(jī)實(shí)驗(yàn)比較了OTSC和其他一些已經(jīng)在用的技術(shù)(如傳統(tǒng)止血夾止血和coaptive凝固)療效和安全性。盡管OTSC的成本是傳統(tǒng)止血設(shè)備的3～5倍，但是成本上的差異可能會被抵消，因?yàn)樾枰嘁?guī)格止血夾來達(dá)到一個好的效果。

2.4 超聲引導(dǎo)血管治療法

2.4.1 基本原理 超聲引導(dǎo)血管治療法在一些標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)鏡或者血管造影治療難治的出血性病變中發(fā)揮著重要作用。超聲(EUS)可以辨別那些普通內(nèi)鏡不可見的血管，可以治療普通止血設(shè)備達(dá)不到的病灶，可實(shí)現(xiàn)精確的對靶向血管行細(xì)針注射，并可以用多普勒監(jiān)控治療。

2.4.2 設(shè)備和技術(shù) 各種藥物如組織硬化劑、凝血酶和粘合劑可以通過超聲引導(dǎo)細(xì)針注射到達(dá)靶血管。目前使用的用在血管栓塞的線圈可以通過FNA穿刺針推進(jìn)的作用被送入靶血管。對于胃靜脈曲張，帶有粘合劑的FNI(細(xì)針穿刺注射)線圈可以減小粘合劑的栓塞風(fēng)險，在血管中線圈作為支架限制粘合劑，從而減少粘合劑的用量。根據(jù)血管直徑的大小選擇線圈直徑，直徑為8～20mm的線圈已經(jīng)在胃靜脈曲張出血病灶中使用。

2.4.3 臨床應(yīng)用 超聲引導(dǎo)血管治療法的可行性最初報道是在5例患者的研究中，其中4例為普通內(nèi)鏡或介入技術(shù)難治的嚴(yán)重出血，EUS引導(dǎo)下酒精或氰基丙烯酸酯注射在胰腺假性動脈瘤、十二指腸球部Dieulafoy病、十二指腸球部潰瘍和胃腸道間質(zhì)瘤治療是安全和有效的，可以達(dá)到長期止血效果。

EUS引導(dǎo)下線圈栓塞術(shù)成功治療繼發(fā)于吻合口靜脈曲張出血和3例胃靜脈曲張患者。最近一個回顧性研究中描述了EUS引導(dǎo)下經(jīng)食道FNI治療GFV聯(lián)合線圈－粘合劑療法的療效和安全性。其治療活動性出血是安全可靠的，在后續(xù)的內(nèi)鏡檢查中，96%的靜脈曲張閉塞患者在單個療程治療后有所緩解。在平均隨訪的193 d里，GFV再出血1例。沒有觀察到并發(fā)癥或粘合劑引發(fā)的相關(guān)損傷。

EUS引導(dǎo)下血管治療的潛在局限性包括以下幾個方面:血管內(nèi)血凝塊可能干擾常規(guī)內(nèi)鏡的可視化識別出血源，來自保留管腔的圖像失真可能破壞US傳輸，血管腔外出血需要血管造影或者手術(shù)干預(yù)，器械可用性和攜帶運(yùn)輸問題，粘合劑相關(guān)的儀器損壞。此外，此方法在技術(shù)上具有挑戰(zhàn)性，并且需要特殊的專業(yè)知識。

2.4.4 研究方向 EUS引導(dǎo)的血管治療相對于普通內(nèi)鏡、血管造影術(shù)和手術(shù)干預(yù)的有效性評估標(biāo)準(zhǔn)、安全性評估標(biāo)準(zhǔn)和病例選擇標(biāo)準(zhǔn)預(yù)期將出臺。應(yīng)鼓勵開發(fā)新的儀器設(shè)備和專用配件(例如EUS專用微型線圈)以方便EUS引導(dǎo)下的血管治療。治療胃底靜脈曲張破裂出血，還需要進(jìn)一步研究以確定EUS引導(dǎo)下線圈注膠比標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)鏡注膠提高了安全性和有效性。

新型內(nèi)鏡止血設(shè)備和技術(shù)起著決定性、輔助性和過渡性治療作用，其使用的簡易性、效果、安全性、成本和作用，最終決定了其在內(nèi)鏡止血設(shè)備中的使用。