香菇多糖注射劑致21例不良反應(yīng)/不良事件文獻分析

曾聰彥梅全喜廖偉坤

（1廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院，廣東中山528400；2江西省全南縣中醫(yī)院，江西贛州341800)

香菇多糖注射劑致21例不良反應(yīng)/不良事件文獻分析

曾聰彥1梅全喜1廖偉坤2

（1廣州中醫(yī)藥大學附屬中山中醫(yī)院，廣東中山528400；2江西省全南縣中醫(yī)院，江西贛州341800)

目的：探討香菇多糖注射劑致藥品不良反應(yīng)（ADR）/不良事件（ADE）的一般規(guī)律及特點，為臨床合理用藥提供參考。方法：檢索1994年1月-2012年12月中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)報道的21例香菇多糖注射劑ADR/ADE病例，對患者的一般情況、用藥情況、ADR/ADE發(fā)生情況等進行分析。結(jié)果：香菇多糖注射劑所致21例ADR/ADE病例中男性16例（76.19%），女性5例（23.81%），＞50 a年齡組患者ADR/ADE構(gòu)成比最多，占90.48%，其出現(xiàn)時間多發(fā)生于用藥后30 min內(nèi)。ADR/ADE主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)損害。結(jié)論：臨床醫(yī)師、藥師應(yīng)了解香菇多糖注射劑所致ADR/ADE的規(guī)律和特點，加強其應(yīng)用的監(jiān)測，以減少ADR/ADE的發(fā)生。

香菇多糖注射劑；不良反應(yīng)；不良事件；文獻分析

香菇多糖是從傘菌科真菌香菇（Lentinula edodes（Berk.）Pegler）的子實體中分離到的一種β-1，3-葡聚糖，20世紀60年代日本科學家首先證實其具有顯著的免疫調(diào)節(jié)活性和抗腫瘤活性[1]。香菇多糖注射劑目前有注射液和粉針劑兩種，臨床廣泛應(yīng)用于急慢性白血病、胃癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤的輔助治療，能提高患者的免疫功能，減少放射治療和化學治療的副作用，此外還用于乙型病毒性肝炎。隨著臨床應(yīng)用范圍的擴大以及人們對中藥引起的藥品不良反應(yīng)（ADR）/不良事件（ADE）重視程度的提高，近年來，有關(guān)香菇多糖注射劑致ADR/ADE的報道日漸增多。為探討其ADR發(fā)生的一般規(guī)律和特點，本文通過檢索文獻，對其ADR/ADE進行了調(diào)查分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料來源與方法

1.1 資料來源

以 “香菇多糖”、“天地欣”、“力提能”、“瘤停能”、“能治難”、“香菇菌多糖”、“香菇糖”等正名、別名為檢索詞，與“過敏”、“不良反應(yīng)”、“不良事件”等檢索詞分別組合，對1994年1月-2012年12月中國知網(wǎng)（CNKI）和萬方數(shù)據(jù)中的醫(yī)藥期刊文獻進行檢索，經(jīng)剔除同一病例在不同期刊內(nèi)重復報道和綜述性的文獻后，共查閱到相關(guān)文獻17篇，共計21例。

1.2 方法

對檢索到的21例ADR/ADE病例文獻報道按所涉及的患者情況、用藥情況、ADR/ADE發(fā)生情況等進行統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 年齡與性別分布

在所收集到的21例ADR/ADE病例中，男性16例（76.19%），女性5例（23.81%）。年齡最小者36歲，最大者82歲。各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比見表1。

表1 各年齡組病例數(shù)及構(gòu)成比

2.2 原患疾病及藥物過敏史

原患疾病分布情況見表2。

21例ADR/ADE病例報道中，提及既往無藥物或食物過敏史者有 10例（占 47.61%），有過敏史者2例（占9.52%），文中未提及過敏史或過敏史不詳者9例（占42.86%）。

表2 原患疾病分布

2.3 用藥方法、劑量及合并用藥情況

21例報道中，靜脈滴注的有18例，靜脈推注3例，其中8例以葡萄糖注射液為稀釋劑，13例以氯化鈉注射液為稀釋劑。在用量方面，每次用量為2 mg的有17例，每次用量為1 mg的有4例。

2.4 ADR/ADE發(fā)生的時間及預(yù)后

在21例ADR/ADE中，用藥中出現(xiàn)ADR/ADE有18例（85.71%），用藥后出現(xiàn)3例（14.29%）；而首次用藥即出現(xiàn)反應(yīng)的有 18例（85.71%），連續(xù)用藥2次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有3例（14.29%）。靜脈滴注給藥出現(xiàn)ADR/ADE最快為首次使用的3 min即出現(xiàn)，最遲為連續(xù)用藥至第 5天后才發(fā)生 ADR/ADE。具體時間分布情況見表3。

表3 香菇多糖注射劑致ADR/ADE時間分布

2.5 ADR類型及臨床分布

香菇多糖注射劑所致ADR/ADE涉及系統(tǒng)、類型與臨床表現(xiàn)較為簡單，主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)損傷，具體見表4。

表4 香菇多糖注射劑致ADR/ADE類型及臨床分布

2.6 典型案例

2.6.1 變態(tài)反應(yīng) 患者，男，76歲，因發(fā)現(xiàn)右側(cè)頸部腫塊1月余行放療入院。查體：體溫37.0℃，呼吸20次／min，心率82次／min，血壓118/78 mmHg，右側(cè)頸部可觸及2 cm×3 cm腫塊，質(zhì)硬，邊界不清，固定，無壓痛。診斷為咽癌。給予0.9%氯化鈉注射液250 mL加香菇多糖注射液2 mg靜脈滴注（40滴／min）。輸入10 min時病人出現(xiàn)顏面潮紅、胸悶，呼吸急促達32次／min。測血壓150／90 mmHg，心率 130次／min?？紤]為香菇多糖注射液引起的變態(tài)反應(yīng)，立即停止輸液，并及時給予吸氧、靜脈注射地塞米松10 mg、異丙嗪25 mg肌內(nèi)注射以抗過敏。20 min后生命體征恢復平穩(wěn)，不適癥狀基本消失[2]。

2.6.2 肌肉骨骼系統(tǒng)損害 患者，男性，81歲，因肺部感染、心力衰竭住院治療，入院前未使用過香菇多糖注射劑，入院后遵醫(yī)囑給予0.9%氯化鈉注射液50 mL加注射用磷酸肌酸鈉2 g靜滴，輸液完畢后，給予10%葡萄糖20 mL加注射用香菇多糖l mg靜脈注射，約3 min時患者突然感覺腰椎及骶尾部像灌進一種液體，有發(fā)熱感，腰椎部疼痛難忍，并出現(xiàn)下肢有節(jié)律的抽搐，患者呈痛苦和恐懼面容，全身肌緊張，雙下肢不自主彎曲，立即停止靜脈注射，給予吸氧，上述癥狀持續(xù)時間約6～8 min。事后檢查已注射入患者體內(nèi)的藥量約5 mL?？紤]為兩組藥物的配伍禁忌，第2天醫(yī)囑停用磷酸肌酸鈉，繼續(xù)給予注射用香菇多糖。在靜脈注射約2 min后，患者再次出現(xiàn)腰椎部疼痛，以下肢抽搐為主要表現(xiàn)，雙下肢不自主的彎曲，立即停止靜脈給藥，予甲基強的松龍20 mg靜脈注射，5 min后，癥狀較前減輕，8～9 min后恢復正常[3]。

2.6.3 心跳驟停 患者，男性，82歲。因反復上腹飽脹不適1年，診斷為胃腺癌全身多處轉(zhuǎn)移，失去手術(shù)機會，繼往無心臟疾病，心功能良好。香菇多糖凍干粉針劑2 mg加0.9%氯化鈉注射液20 mL靜脈推注無不適，第9天繼續(xù)靜脈推注香菇多糖凍干粉針劑2 mg加0.9%氯化鈉注射液10 mL，推注速度偏快，2～3 min后，患者突然意識喪失，呼之不應(yīng)，頸動脈無搏動。立即給予心前區(qū)叩擊，胸外心臟按壓約1 min，其心跳、意識恢復[4]。

3 討論

3.1 ADR/ADE與患者性別、年齡的關(guān)系

從目前所收集資料來看，香菇多糖注射劑所致ADR/ADE病例中男性患者是女性患者的3倍多，明顯多于女性患者，這與有關(guān)文獻報道的其他中藥注射液如燈盞花素注射劑[5]、注射用炎琥寧[6]等致ADR/ADE的男女比例相當有很大差別。從年齡分布來看，香菇多糖注射劑所致ADR/ADE的構(gòu)成比在50歲以上中老年組中偏高，共19例（90.48%），這與有關(guān)文獻報道的其他中藥注射液如三七總皂苷類注射劑[7]、藻酸雙酯鈉注射劑[8]等致ADR/ADE主要發(fā)生在40歲以上中老年組基本一致，出現(xiàn)中老年患者比例數(shù)多可能與中老年患者使用香菇多糖注射劑幾率大和老年人自身存在不同程度的臟器功能減退有關(guān)，提示臨床應(yīng)重點觀察該類人群在應(yīng)用該藥時的反應(yīng)。但由于收集的數(shù)據(jù)有限，香菇多糖注射劑所致ADR/ADE與患者性別、年齡的關(guān)系有待進一步探討。

3.2 ADR/ADE與原患疾病及過敏史的關(guān)系

21例病例中絕大部分原發(fā)病為胃癌、食道癌、肝癌、肺癌、咽癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、腸癌、膀胱癌等各種癌癥，這與香菇多糖注射劑主要適應(yīng)證為急慢性白血病、胃癌、肺癌、乳腺癌等腫瘤的輔助治療等疾病有關(guān)，故該類患者用藥頻次較高，發(fā)生ADR/ADE的概率也偏高。香菇多糖注射劑所致ADR/ADE主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)，而有過敏性疾病和藥物過敏史的患者更易發(fā)生藥物變態(tài)反應(yīng)，本文所收集的21例中既往有藥物或食物過敏史者2例，無藥物過敏史者10例，而文中未提及者達9例（但并不表示無過敏史）。說明臨床醫(yī)護人員可能沒有充分重視患者過敏史或ADR/ADE報道質(zhì)量有待提高。

3.3 ADR/ADE與給藥方案的關(guān)系

對香菇多糖注射劑致ADR/ADE用藥情況統(tǒng)計顯示，21例患者除3例靜脈推注外，其余均為靜脈滴注，其中絕大部分能按說明書的要求選擇葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液作為稀釋介質(zhì)予單獨靜脈滴注或以5%葡萄注射液作為稀釋介質(zhì)靜脈推注，但也有1例選擇用0.9%氯化鈉注射液稀釋后靜脈推注，使用非說明書推薦稀釋溶媒是否會增加ADR/ADE的發(fā)生有待考察，但本品與其他藥物同瓶混合使用則應(yīng)禁止。有文獻報道注射用香菇多糖在葡萄糖注射液中稀釋后與頭孢他啶混合立即出現(xiàn)混濁[9]。在用量方面，每次用量為2 mg的有17例，每次用量為1 mg的有4例。按本品說明書要求靜脈滴注每次用量為1 mg，靜脈推注每次用量可達2 mg，本次統(tǒng)計顯示，18例靜脈滴注病例中有15例用量為2 mg，超說明書使用量的1倍，說明臨床應(yīng)用該藥時常會隨意增大劑量。這種隨意增加劑量的做法是不可取的，特別是對該藥耐受力差的老年人易致ADR/ADE，應(yīng)嚴格按說明書劑量給藥。

3.4 ADR/ADE與發(fā)生時間的關(guān)系

21例ADR/ADE中，有18例為首次用藥即出現(xiàn)反應(yīng)（85.71%），且有 13例是在用藥過程中的前30 min內(nèi)發(fā)生，最快可在3 min之內(nèi)出現(xiàn)。說明香菇多糖注射劑所致ADR/ADE多在短期內(nèi)發(fā)生，主要為速發(fā)型，提示臨床醫(yī)護人員應(yīng)重點觀察用藥過程中前 30 min的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)、及時處理，防止嚴重ADR/ADE的發(fā)生。另外，統(tǒng)計顯示，連續(xù)用藥兩次以上才出現(xiàn)反應(yīng)的有3例（14.29%），表明其ADR/ADE也可存在一定的潛伏期，因而臨床醫(yī)護人員不僅要對患者首次使用該藥的用藥過程密切觀察，對于已連續(xù)多次使用該藥后的用藥過程也應(yīng)密切注意。

3.5 ADR/ADE的臨床表現(xiàn)特點、典型案例分析及發(fā)生機制

由表4可知，香菇多糖注射劑引起的ADR/ADE涉及系統(tǒng)、類型與臨床表現(xiàn)較為簡單，主要涉及變態(tài)反應(yīng)和骨骼肌肉系統(tǒng)損害兩大類。

3.5.1 變態(tài)反應(yīng) 變態(tài)反應(yīng)為香菇多糖注射劑最主要的ADR/ADE（61.91%），包括一般過敏反應(yīng)、過敏性休克、皮疹三種類型，其中又以一般過敏反應(yīng)最多，過敏性休克次之，皮疹最少。一般過敏反應(yīng)、皮疹癥狀一般較輕，對機體損害較小，大多數(shù)經(jīng)對癥處理或停藥后，在數(shù)十分鐘至數(shù)天內(nèi)即可恢復。而過敏性休克為香菇多糖注射劑嚴重的ADR/ADE，因其反應(yīng)急、來勢洶，在臨床上應(yīng)注意及時進行搶救，以減少意外的發(fā)生。另由于變態(tài)反應(yīng)發(fā)生比較突然，病人易出現(xiàn)緊張、恐懼情緒。醫(yī)務(wù)人員在積極進行搶救的同時，還應(yīng)注意病人的心理疏導，主動向其做好解釋、安慰工作，及時與病人溝通，減輕其心理負擔，使其保持鎮(zhèn)靜，樹立治療信心，積極配合搶救，從而利于搶救工作的進行。香菇多糖注射劑致過敏反應(yīng)原因可能與其本身成分有關(guān)，該制劑主要含多糖類物質(zhì)，進入人體后與大分子物質(zhì)共價鍵結(jié)合而具有完全抗原性，在IgE的介導下釋放致敏活性物質(zhì)，引起過敏反應(yīng)。其次是與制劑生產(chǎn)工藝有關(guān)，在提取過程中所含雜質(zhì)未被完全除盡，可能成為致敏原，引起多種類型的ADR/ADE。

3.5.2 肌肉骨骼系統(tǒng)損害 肌肉骨骼系統(tǒng)損害所占比例僅次于變態(tài)反應(yīng)，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)酸痛、背部疼痛、腰椎疼痛、骶尾椎骨脹痛等，常伴有肩部酸痛、不能翻身，多于用藥后30 min內(nèi)發(fā)生。表明香菇多糖注射劑所致肌肉骨骼系統(tǒng)損害多為速發(fā)型，應(yīng)重點觀察首次用藥后前30 min對肌肉骨骼系統(tǒng)的損害，對原先存在關(guān)節(jié)損害的患者應(yīng)慎用，以免加劇對患者的關(guān)節(jié)損傷。

3.5.3 其他系統(tǒng)損害 香菇多糖注射劑還有致急性哮喘和心跳驟停的報道。雖然報道例數(shù)少，如果不引起重視，同樣可導致較嚴重的系統(tǒng)器官損害。其中致心跳驟停的案例顯示，該藥的用法用量均超出藥品說明書使用范圍，連續(xù)超藥品說明書用法用量時間長，且患者為老年人，對超劑量用藥更為敏感，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴格按說明書規(guī)定用法用量使用本品，以減少或避免ADR/ADE的發(fā)生。

3.6 ADR/ADE防治措施

按目前文獻資料顯示，香菇多糖注射劑所致ADR/ADE涉及系統(tǒng)、類型和臨床表現(xiàn)較為簡單，主要表現(xiàn)為變態(tài)反應(yīng)和肌肉骨骼系統(tǒng)損害。為減少香菇多糖注射劑的臨床ADR/ADE，應(yīng)采取以下防治措施[10]：①首次使用本品，必須詳細詢問患者是否有藥物過敏史，過敏體質(zhì)者慎用，必要時更換同類藥物。②靜脈滴注（或注射）時藥液濃度不能過高，靜脈滴注（或注射）速度不宜過快，建議靜脈滴注香菇多糖注射劑給藥速度開始為15滴／min，30 min后無不良反應(yīng)，給藥速度控制在50滴／min左右。③輸液過程中護士應(yīng)加強巡視，主動詢問其有無不適感，密切觀察病情變化，一旦發(fā)現(xiàn)過敏癥狀，立即停藥，同時報告醫(yī)生。④備好急救用藥品及物品，隨時做好發(fā)生變態(tài)反應(yīng)的急救準備，確保用藥安全。

[1] 黃益麗，廖鑫凱，李清彪，等.香菇多糖的生物活性[J].生命的化學，2001，21（5）：371-373.

[2] 蔡小慧，周宏珍.1例靜脈輸注香菇多糖注射液引起變態(tài)反應(yīng)的護理[J].護理研究，2008，22（5A）：1218.

[3] 安靜坤.1例靜脈注射香菇多糖致嚴重不良反應(yīng)的護理[J].臨床護理雜志，2009，8（1）：43.

[4] 陳茜，楊玲，鄭萍.靜脈推注天地欣所致心跳驟停1例報告[J].華西醫(yī)學，2000，15（1）：105.

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[6] 曾聰彥，林淑汝.注射用炎琥寧致53例不良反應(yīng)文獻分析[J].中國執(zhí)業(yè)藥師，2011，8（9）：3-5.

[7] 曾聰彥，梅全喜.81例含三七總皂苷類注射劑不良反應(yīng)文獻分析[J].中國藥房，2007，18（33）：2616-2618.

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Literature Analysis of the Adverse Reactions and Adverse Events in 21 Cases Induced by Lentinan Injection

Zeng Congyan1，Mei Quanxi1，Liao Weikun2（1 The Affiliated Zhongshan Hospital of Guangzhou University of TCM，Guangdong Zhongshan 528400，China；2 Quannan Hospital of TCM of Jiangxi Province，Jiangxi Ganzhou 341800）

Objective:To explore the general pattern and characteristics of the adverse drug reactions（ADRs)and adverse events（ADEs)induced by lentinan injection so as to provide a reference for the rational drug use.Methods:The ADR/ADE case reports published in China National Knowledge Infrastructure（CNKI）and Wanfang Datas from Jan.of 1994 to Dec.of 2012 were collected.A statistical analysis was conducted on 21 ADR/ADE cases induced by lentinan injection and the patients’ordinary conditions，the drug use status and clinical features of ADRs/ADEs were analyzed. Results:A-mong the ADR/ADE cases，16 cases（76.19%)were male and 5 cases（23.81%)were female，and 90.48%occurred in the age group of over 50 years old，which usually occurred within 30 minutes after drug administration.Clinical manifestations of ADRs/ADEs were mainly allergic reactions and damage of musculoskeletal system.Conclusion:Doctors and pharmacists should well know the pattern and characteristics of the ADRs/ADEs induced by lentinan injection and the monitoring of drug use should be strengthened to reduce the occurrence of serious ADRs/ADEs.

Lentinan Injection；Adverse Reaction；Adverse Event；Literature Analysis

10.3969/j.issn.1672-5433.2013.03.002

2012-03-01）

廣東省中山市科技計劃資助項目（20091A028）

曾聰彥，男，主任中藥師，碩士生導師。研究方向：中藥制劑及其安全性研究工作。E-mail：zszcy@126.com