烏司他丁對機械通氣患者紅細胞免疫功能保護效果的臨床分析＊

李健權(quán)，施賢清，孫 軼，成小蓉

（貴州省人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科，貴陽550002）

呼吸機相關(guān)性肺炎（ventilator associated pneumonia，VAP）是指機械通氣時程超過48h后，患者出現(xiàn)肺部感染，或者在原有肺部感染的基礎(chǔ)上肺部感染加重的現(xiàn)象，是目前機械通氣的常見并發(fā)癥。在重癥監(jiān)護病房發(fā)生率及病死率極高，國外研究報道重癥監(jiān)護室（ICU）中VAP的病死率高達24%～76%［1］，如果治療不當還容易誘發(fā)大量耐藥菌株的出現(xiàn)及膿毒血癥產(chǎn)生，嚴重影響患者預后，顯著增加了危重病患者的病死率［2］。研究證實白細胞參與了 VAP的發(fā)生、發(fā)展［3］，但紅細胞是否參與VAP的發(fā)生尚不清楚。本研究通過測定機械通氣患者紅細胞的免疫功能的變化和VAP發(fā)生率，觀察兩者之間的相關(guān)性，同時觀察烏司他丁對其干預效果，旨在進一步探索VAP的機制，為VAP的預防和治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2011年2月至2012年1月住ICU需機械通氣患者68例（估計機械通氣時間超過48h，機械通氣時間小于48h者后期自動淘汰出本研究），其中，男42例，女26例，平均年齡52.8歲；所有患者既往無免疫系統(tǒng)疾患，6個月內(nèi)無免疫抑制劑應(yīng)用史，無嚴重貧血，部分輕中度貧血患者入住后立即予以輸血糾正貧血。隨機分為兩組：常規(guī)治療組共32例，其中，男20例，女12例；烏司他丁組36例，其中，男22例，女14例。常規(guī)治療組患者入住ICU后行氣管插管，呼吸機輔助呼吸，作常規(guī)抗炎、抑酸、營養(yǎng)支持等治療。根據(jù)患者原發(fā)病作相關(guān)治療，不作其他特殊處理。烏司他丁組患者入住后行呼吸機輔助呼吸，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上在機械通氣即刻予以烏司他丁治療（烏司他丁50萬單位，靜脈滴注，每8小時1次）。

1.2 VAP的界定 （1）患者使用呼吸機大于或等于48h或脫呼吸機48h發(fā)生的肺炎（包括保留氣管插管或者氣管切開導管內(nèi)給氧）；（2）患者出現(xiàn)發(fā)熱（T＞37.5℃），呼吸道有膿性分泌物，肺部聞及濕羅音，外周血 WBC＞10×109／L；（3）X線胸片示肺部出現(xiàn)新的或進展性浸潤；（4）支氣管膿性分泌物分離出1種新的致病菌。

1.3 觀察指標 除作常規(guī)生命體征監(jiān)測外，所有患者于機械通氣前、機械通氣3、5、10d抽血查血常規(guī)、紅細胞C3b受體花環(huán)結(jié)合率（RC3bRR）及紅細胞免疫復合物花環(huán)結(jié)率（PRICR）、紅細胞補體受體1（complementreceptor1，CR1），于上述時間點抽留痰培養(yǎng)、作胸片檢查以及觀察患者肺部體征情況，判定VAP的發(fā)生率。

1.4 指標測定 RC3bRR、PRICR：采用郭峰的酵母菌花結(jié)法［4］計數(shù)200個紅細胞，以黏附有2個以上酵母菌者為1個花結(jié)，花結(jié)數(shù)以百分率表示；采用酶聯(lián)免疫吸附分析法定量檢測CR1。

1.5 統(tǒng)計學處理 所有數(shù)據(jù)采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進行分析處理，實驗結(jié)果均以±s表示，各均數(shù)比較采用t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者VAP的發(fā)生情況比較 所有機械通氣患者中有26例患者發(fā)生VAP，常規(guī)治療組17例，VAP發(fā)生率53.13%，且發(fā)生VAP的時間較早。烏司他丁組9例發(fā)生VAP，發(fā)生率25.00%，發(fā)生VAP的時間較晚（表1）。

2.2 兩組患者RC3bRR各時間點比較 常規(guī)治療組機械通氣3d即出現(xiàn)RC3bRR下降，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；機械通氣5、10d后變化非常顯著（P＜0.01）。烏司他丁組機械通氣3d與機械通氣前比較無明顯變化，但是，機械通氣5、10d后RC3bRR則顯著升高（P＜0.01）。機械通氣5d后烏司他丁組RC3bRR明顯高于常規(guī)治療組（P＜0.01），見表2。

2.3 兩組患者各時間點PRICR比較 機械通氣后PRICR逐漸升高，在機械通氣第5天變化顯著（P＜0.05），在第10天變化非常顯著（P＜0.01）。機械通氣第5天，烏司他丁組明顯低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；機械通氣第10天差異有非常顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01），見表3。

表1 兩組患者VAP的發(fā)生情況比較

2.4 兩組患者各時間點CR1比較 CR1隨著機械通氣時程延長逐漸降低，在第5天下降明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），在第10天差異有非常顯著統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。烏司他丁組在機械通氣第5天后開始升高，在第10天升高顯著。烏司他丁組在機械通氣5d后明顯高于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表4。

表2 兩組患者RC3bRR各時間點比較（%，±s）

表2 兩組患者RC3bRR各時間點比較（%，±s）

△：P＜0.05，＃：P＜0.01，與機械通氣前比較；▽：P＜0.05，▲：P＜0.01，與常規(guī)治療組同時間點比較。

組別 n 機械通氣前 機械通氣3d 機械通氣5d 機械通氣10d常規(guī)治療組 32 17.23±1.30 15.99±1.50△ 13.88±1.61＃ 12.63±1.88＃烏司他丁組 36 16.51±1.48 16.45±1.45▽ 18.20±2.63?！?18.74±2.61?！?/p>

表3 兩組患者各時間點PRICR比較（%，±s）

表3 兩組患者各時間點PRICR比較（%，±s）

△：P＜0.05，＃：P＜0.01，與機械通氣前比較；▽：P＜0.05，▲：P＜0.01，與常規(guī)治療組同時間點比較。

組別 n 機械通氣前 機械通氣3d 機械通氣5d 機械通氣10d常規(guī)治療組 32 7.39±0.94 7.80±0.85 8.27±1.00△ 8.94±1.22＃烏司他丁組 36 7.88±1.22 7.85±0.86▽ 7.34±0.99△▲ 6.29±1.02＃▲

表4 兩組患者各時間點CR1比較（±s）

表4 兩組患者各時間點CR1比較（±s）

△：P＜0.05，＃：P＜0.01，與機械通氣前比較；▽：P＜0.05，▲：P＜0.01，與常規(guī)治療組同時間點比較。

組別 n 機械通氣前 機械通氣3d 機械通氣5d 機械通氣10d常規(guī)治療組 32 0.76±0.23 0.71±0.18 0.65±0.06△ 0.62±0.11＃烏司他丁組 36 0.74±0.12 0.76±0.14▽ 0.88±0.20?！?0.96±0.16?！?/p>

3 討 論

紅細胞不僅具有呼吸功能，同時也是一種天然的免疫功能細胞，具有增強防御吞噬作用、清除循環(huán)免疫復合物、免疫調(diào)節(jié)等作用，它和淋巴細胞構(gòu)成機體2個防御系統(tǒng)的2個分子系統(tǒng)，兩者彼此協(xié)調(diào)有利于清除異物、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境。紅細胞通過其膜表面的C3b受體（C3bRR）與C3b相黏附實現(xiàn)其上述作用［5］，因此，C3bRR是評價紅細胞免疫黏附功能的重要指標。研究表明紅細胞表面受體介導的免疫黏附功能對評價機體特異性細胞或體液免疫可能都具有十分重要的意義［6］，在體外和非體外細菌性炎癥的研究中發(fā)現(xiàn)補體依賴的革蘭陰性菌與紅細胞膜受體黏附降低了白細胞的吞噬和氧化應(yīng)激［7］，有關(guān)呼吸系統(tǒng)的研究中認為紅細胞免疫在支氣管炎癥及阻塞行睡眠呼吸暫停綜合征疾病發(fā)生、發(fā)展過程扮演重要作用［8］。

本研究結(jié)果表明，機械通氣3d后患者RC3bRR和CR1與機械通氣前比較有不同程度下降，在機械通氣5d變化較為顯著（P＜0.01），而PRICR在機械通氣3d無明顯變化，但是機械通氣5d開始有不同程升高，在機械通氣10d升高極為明顯（P＜0.01）；紅細胞免疫功能分為天然免疫功能和繼發(fā)性免疫功能，三者同時下降為天然免疫功能下降，若RC3bRR和CR1下降，而PRICR升高或正常為繼發(fā)性免疫功能下降［9］。本研究結(jié)果提示機械通氣誘發(fā)紅細胞免疫功能下降為繼發(fā)性免疫功能下降。本文觀察到紅細胞免疫功能正?；颊遃AP發(fā)生率相對較低，紅細胞免疫下降嚴重者VAP發(fā)生較早，肺部感染相對嚴重，提示VAP與紅細胞免疫功能的降低呈相關(guān)性。其原因可能與入住ICU患者本身病情重，體質(zhì)較弱，機械通氣前缺氧、高碳酸血癥影響紅細胞脂質(zhì)膜的結(jié)構(gòu)及流動性，與此同時，感染、機械通氣后的缺氧后再灌注也可能誘發(fā)紅細胞的聚集和紅細胞流變學的變化［10］，進而影響紅細胞膜C3b受體活性，導致紅細胞免疫功能下降，清除循環(huán)免疫復合物的能力降低，循環(huán)免疫復合物在肺組織沉積，肺毛細血管壁受損，影響肺部通氣和肺部分泌物的排出，導致VAP的發(fā)生，兩者互為因果，形成惡性循環(huán)，最終加重紅細胞免疫功能的下降和VAP的發(fā)生、發(fā)展。

烏司他丁是一種蛋白酶抑制劑，具有抑制炎癥介質(zhì)及氧自由基的產(chǎn)生［11］、調(diào)節(jié)細胞免疫［12］等作用，廣泛應(yīng)用于肺損傷的研究［13］。本研究結(jié)果表明，機械通氣患者應(yīng)用烏司他丁可以抑制機械通氣患者紅細胞免疫功能的降低，在機械通氣第5天后現(xiàn)尤為顯著，同時發(fā)現(xiàn)有效預防和治療機械通氣患者VAP的發(fā)生，與常規(guī)治療比較，效果顯著（P＜0.01），可能與烏司他丁有效抑制炎癥介質(zhì)的損傷、調(diào)節(jié)應(yīng)激和白細胞免疫，調(diào)節(jié)紅細胞免疫，進而防治了VAP的發(fā)生，但是其中間環(huán)節(jié)及具體機制有待于進一步的研究。

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