米司非酮與媽富隆治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效觀察

厲 莉

（浙江省永康市紅十字會醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江永康321300）

·論 著·

米司非酮與媽富隆治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效觀察

厲 莉

（浙江省永康市紅十字會醫(yī)院婦產(chǎn)科，浙江永康321300）

目的評價米非司酮與媽富隆治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血的臨床療效。方法 將圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血患者120例隨機分為米非司酮組和媽富隆組，每組60例，治療隨訪3個月，比較2組治療前后調(diào)經(jīng)效果、子宮內(nèi)膜厚度、藥物不良反應(yīng)。結(jié)果治療3個月后，米非司酮組在治療期間均有效止血，無復(fù)發(fā)，媽富隆組停藥后有撤退性出血，復(fù)發(fā)率為21.7%；米非司酮組血清激素水平促卵泡生成素、黃體生成素、雌二醇、黃體酮較治療前下降，媽富隆組雌二醇、黃體酮較治療前下降；2組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前變薄；差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血較媽富隆療效確切，值得推廣。

功能性子宮出血；調(diào)經(jīng)；米非司酮；媽富隆

圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血（dysfunctional uterine bleeding，DUB）是由于卵巢功能逐漸衰退導(dǎo)致的異常子宮出血。DUB的激素治療臨床應(yīng)用較多的是媽富?。╩arvelon）。媽富隆是一種高選擇性的孕激素，具有很強的孕激素受體親和力［1］。米非司酮為一種強效孕激素拮抗劑，可直接和間接作用于丘腦 -垂體系統(tǒng)，導(dǎo)致促卵泡生成素（follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）和黃體生成素（luteinizing hormone，LH）分泌減少。另外，其還可抑制卵巢功能，促進卵泡閉鎖，進而加速殘存卵泡的萎縮，導(dǎo)致絕經(jīng)［2］。本研究系統(tǒng)比較米非司酮與媽富隆治療

DUB的臨床療效和不良反應(yīng)，旨在為循證醫(yī)學(xué)在治療DUB方面提供更多的臨床研究證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇我院2010年1月—2011年3月婦科門診及住院的DUB患者120例，隨機分為米非司酮組60例和媽富隆組60例，年齡42～56歲，平均45.1歲。病程4個月～5年，平均2.1年。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均接受診斷性刮宮、B超等檢查，除外子宮內(nèi)膜癌變等生殖系統(tǒng)器質(zhì)性病變及全身臟器疾患；②所有患者均有不同程度的月經(jīng)過多、月經(jīng)周期縮短、經(jīng)期延長及貧血等臨床表現(xiàn)；③治療前5個月無濫用雌孕激素史；④治療前查肝腎功能正常；⑤無米非司酮、媽富隆使用禁忌證；⑥患者知情并同意。

1.3 治療：診斷性刮宮后60例給予米非司酮（上海華聯(lián)制藥有限公司）每晚睡前口服，1次/d，12.5mg/次，連續(xù)服藥3個月為1個療程；另外60例診斷性刮宮后第5天給予媽富隆2～3片/d，止血后逐漸減量至1片/d口服，連服21d為1周期，共3個周期；

1.4 觀測指標(biāo)：①月經(jīng)周期；②經(jīng)量；③經(jīng)期；④子宮內(nèi)膜厚度；⑤ 血性激素，F(xiàn)SH、LH、孕酮（progesterone，P）、雌二醇（estradiol，E2）；⑥藥物不良反應(yīng)。

1.5 療效評估：有效，治療后閉經(jīng)或月經(jīng)周期規(guī)律、經(jīng)量明顯減少、經(jīng)期縮短或月經(jīng)稀發(fā)；無效，治療前后出血量及時間無明顯改變。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。（P＜0.05）為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果：用藥3個月后，米非司酮組22例進入絕經(jīng)期，25例月經(jīng)轉(zhuǎn)為稀發(fā)，11例月經(jīng)周期規(guī)律、月經(jīng)量減少，總有效率96.7%，隨訪半年無1例復(fù)發(fā)，且有10例由月經(jīng)稀發(fā)轉(zhuǎn)為閉經(jīng)。媽富隆組有7例進入絕經(jīng)期，10例月經(jīng)稀發(fā)，28例月經(jīng)周期規(guī)律、

月經(jīng)量減少，總有效率為75.0%，隨訪半年后有13例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為21.7%。2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 血性激素的變化：米非司酮組用藥后血FSH、LH、E2、P值均較用藥前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而媽富隆組僅 E2、P較治療前下降（P＜0.05），見表2。

表1 120例患者療效比較（n=60，例數(shù)）

*P＜0.05與媽富隆組比較（χ2檢驗）

表2 2組治療前后性激素的變化（n=60，xˉ±s）

FSH：follicle stimulating hormone；LH：luteinizing hormone；E2：estradiol；P：progesterone

2.3 子宮內(nèi)膜厚度變化：治療滿3個月停藥后2d內(nèi)行B超檢查2組子宮內(nèi)膜厚度，均不同程度變薄（P＜0.05）；米非司酮組較媽富隆組子宮內(nèi)膜薄，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化（n=60，±s，mm）

表3 2組治療前后子宮內(nèi)膜厚度變化（n=60，±s，mm）

組別 治療前 治療后米非司酮12.9±2.1 4.7±1.6媽富隆 12.7±2.5 9.0±1.2 t 1.11 6.82 P ＞0.05 ＜0.05

2.4 藥物不良反應(yīng)：米非司酮組患者用藥期間6例出現(xiàn)皮疹，3例輕度頭暈，5例有輕微惡心、胃部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為23.3%，無需特殊處理；媽富隆組用藥期間4例出現(xiàn)皮疹，6例輕度頭暈，3例有輕微惡心、胃部不適，不良反應(yīng)發(fā)生率為21.7%，亦無需特殊處理。2組均無肝、腎功能損害及其他并發(fā)癥發(fā)生。2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.05，P＞0.05）。

3 討 論

DUB是由于卵巢功能衰退，對垂體促性腺激素的反應(yīng)能力低下，從而使卵泡因退行性變而不能排卵，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜僅受雌激素作用，而缺乏孕酮對抗，發(fā)生了雌激素突破性或撤退性出血。在臨床上，通常在月經(jīng)后半周期加用孕激素，對抗雌激素對子宮內(nèi)膜產(chǎn)生的增生作用，致使子宮內(nèi)膜發(fā)生分泌期改變，不僅可治療圍絕經(jīng)期功血，而且預(yù)防子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生。但是在使用孕激素止血的過程中，可能會發(fā)生突破性出血，這對重度貧血患者尤其不適合，所以對圍絕經(jīng)期功血患者的治療臨床上需要一種更有效、安全的方法。

米非司酮是一種人工合成的19-去甲基睪丸酮衍生物，為強效孕激素拮抗劑。已有研究［3］發(fā)現(xiàn)，米非司酮可以在各方面影響子宮內(nèi)膜增生，它能使體內(nèi)雌激素水平相對穩(wěn)定，從而避免雌激素的波動或突破性出血。應(yīng)用米非司酮的婦女，子宮內(nèi)膜孕激素受體明顯增加，腺體直徑縮小，延緩了子宮內(nèi)膜發(fā)育，表現(xiàn)為分泌不良或增生與分泌并存，可使子宮內(nèi)膜血供減少、內(nèi)膜變薄呈萎縮狀態(tài)、血管減少、基質(zhì)增加等［4-5］。在米非司酮對子宮肌瘤及內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)影響的觀察中發(fā)現(xiàn)服用小劑量米非司酮即可導(dǎo)致閉經(jīng)［6］。

雌孕激素合劑是利用其中的高效孕激素對抗體內(nèi)過量雌激素，使過度增殖的子宮內(nèi)膜變薄且轉(zhuǎn)化為分泌期，恢復(fù)正常的月經(jīng)周期。目前許多研究表明，服用媽富隆治療DUB的患者在停藥后月經(jīng)大多恢復(fù)正常，少部分患者進入絕經(jīng)［7-8］。而米非司酮是通過對抗由雌激素誘導(dǎo)的子宮內(nèi)膜增生，并通過作用于丘腦-垂體-卵巢軸，抑制卵泡的發(fā)育和排卵，加速卵泡衰退，導(dǎo)致閉經(jīng)，甚至直接進入絕經(jīng)［9］。兩者作用機制不同。本研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)媽富隆治療后很少直接進入絕經(jīng)；而米非司酮可以使患者直接進入絕經(jīng)，但米非司酮的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)難以估計。有文獻(xiàn)［10］報道，長期服用米非司酮引起尿失禁和急性腎衰竭，這是今后使用米非司酮需要密切關(guān)注的。媽富隆在調(diào)整月經(jīng)周期上比米非司酮更勝一籌，而米非司酮從多方面影響子宮內(nèi)膜增生，抑制卵泡的發(fā)育和排卵，加速卵泡閉鎖，從而達(dá)到提前絕經(jīng)的效果。如果患者年齡＞50歲，主觀希望藥物治療達(dá)到提前絕經(jīng)，那么米非司酮則是一個很好的選擇。

本研究顯示應(yīng)用媽富隆治療，臨床癥狀雖有所

改善，但是容易復(fù)發(fā)，半年復(fù)發(fā)率達(dá)21.7%。作為一種甾體口服避孕藥，媽富隆含有地索高諾酮，容易誘發(fā)其他激素依賴性疾病。2組治療后，子宮內(nèi)膜的厚度有所變薄，而且以米非司酮組更為顯著（P＜0.05）。說明米非司酮對子宮內(nèi)膜萎縮效果好，它不僅對子宮內(nèi)膜的孕激素受體有高度的親和力，而且在體內(nèi)能夠競爭性結(jié)合孕激素受體，發(fā)揮明顯的抗孕激素作用。值得注意的是，米非司酮在拮抗孕激素的同時，還能夠發(fā)揮抗雌激素作用，這種作用是米非司酮抗子宮內(nèi)膜增生的基礎(chǔ)。米非司酮能夠使子宮內(nèi)膜產(chǎn)生萎縮，而無需依賴雌孕激素［11］。本研究中，米非司酮用藥后血清中基礎(chǔ)性激素FSH、LH、E2、P的平均水平均較用藥前有所下降，說明米非司酮能夠?qū)ο虑鹉X-垂體系統(tǒng)產(chǎn)生較強的抑制作用，從而阻礙FSH、LH的釋放，最終影響子宮內(nèi)膜增生。

綜上所述，米非司酮是臨床上一種有效、安全、不良反應(yīng)較小的藥物，其藥物機制與圍絕經(jīng)期生理改變相符合，而且可以誘導(dǎo)提前絕經(jīng)，所以米非司酮對治療DUB優(yōu)勢明顯，其臨床療效明顯高于媽富隆，故具有廣闊的應(yīng)用前景。

生出版社，1999：307.

［2］WEISBERG E，HICKEY M，PALMER D，et al.A pilot study to assess the effect of three short-term treatments on frequent and/or prolonged bleeding compared to placebo in women using Implanon［J］.Hum Reprod，2006，21（1）：295-302.

［3］李克敏.米非司酮在圍絕經(jīng)期的應(yīng)用［J］.中國婦產(chǎn)科臨床，2001，2（6）：326-327.

［4］種壽芳.米非司酮治療更年期功能失調(diào)性子宮出血療效觀察［J］.中外醫(yī)學(xué)研究，2009，7（6）：104.

［5］董梅芬，靳偉.低劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血38例［J］.臨床醫(yī)學(xué)，2008，28（10）：71.

［6］畢惠，董穎，李克敏，等.米非司酮對子宮肌瘤及內(nèi)膜超微結(jié)構(gòu)的影響［J］.中國婦產(chǎn)科臨床，2001，28（1）：35-37.

［7］沈麗華.米非司酮對子宮內(nèi)膜異位癥及性激素的影響［J］.中國當(dāng)代醫(yī)藥，2010，17（6）：58-59.

［8］沈景豐，趙玲萍，等.米非司酮對圍絕經(jīng)期患者誘導(dǎo)閉經(jīng)的效果［J］.中國臨床藥學(xué)雜志，2009，18（2）：93-95.

［9］MURPHY AA，ZHOU MH，MALKAPURAM S，et al.RU 486-induced growth inhibition of human endometrial cells［J］.Fertil Steril，2000，74（5）：1014-1019.

［10］岳華，阿依奴爾·熱孜萬.米非司酮誘發(fā)急進性腎小球腎炎1例［J］.中華腎臟病雜志，2002，18（6）：454.

［11］申秀榮.小劑量米非司酮治療圍絕經(jīng)期功能失調(diào)性子宮出血36例臨床分析［J］.中國實用婦科與產(chǎn)科雜志，2005，21（5）：311.

（本文編輯：劉斯靜）

［1］郭美美，周世梅.實用婦產(chǎn)科藥物治療學(xué)［M］.北京：人民衛(wèi)

R711.52

B

1007-3205（2013）03-0323-03

2012-03-01；

2012-03-31

厲莉（1976-），女，浙江永康人，浙江省永康市紅十字會醫(yī)院主治醫(yī)師，從事婦產(chǎn)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.028