卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液臨床研究

陳 勇

（浙江省平湖市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江平湖314200）

·論 著·

卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液臨床研究

陳 勇

（浙江省平湖市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，浙江平湖314200）

目的探討卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液近期療效及對(duì)免疫功能的影響。方法61例惡性腹腔積液患者采用卡鉑聯(lián)合5-FU腹腔熱灌注化療，1次/周，完成4次治療評(píng)估效果。結(jié)果 有效率為80.33%，完全緩解（complete response，CR）率為49.18%。結(jié)腸癌、卵巢癌有效率最高均為100.00%，CR率為91.67%和90.00%，明顯高于其他病種（P＜0.01）。治療后外周血及腹腔積液白細(xì)胞介素10（interleukin，IL-10）、IL-6水平均顯著降低（P＜0.01），IL-2、干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）水平均顯著升高（P＜0.01）。治療后卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KSP）評(píng)分均顯著升高（P＜0.01）。結(jié)論卡鉑聯(lián)合5-FU腹腔熱灌注治療惡性腹腔積液療效確切，安全性高，對(duì)抗腫瘤免疫功能有調(diào)節(jié)作用，臨床應(yīng)用價(jià)值高。

腫瘤；腹水；卡鉑；氟尿嘧啶

惡性腫瘤腹腔積液是多種晚期腫瘤常見的并發(fā)癥 之 一。腹 腔 熱 灌 注 化 療（intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy，IHPC）自從1980年首次應(yīng)用以來得到了不斷的發(fā)展，應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)大，目前被廣泛用于惡性腫瘤腹膜種植轉(zhuǎn)移及惡性腹腔積液預(yù)防和治療中。本研究采用卡鉑聯(lián)合5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）的IHPC治療61例惡性腹腔積液患者，評(píng)價(jià)近期治療效果及對(duì)患者生存質(zhì)量和免疫系統(tǒng)功能的影響，探討此法的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2008年7月—2011年6月我院收治的晚期惡性腫瘤伴惡性腹腔積液患者61例，男性 35例，女性 26例，年齡 45～78歲，平均（57.53±12.35）歲。均經(jīng)影像學(xué)、細(xì)胞學(xué)檢查及病理學(xué)診斷證實(shí)符合惡性腹腔積液，其中肺癌10例，胃癌15例，結(jié)腸癌12例，卵巢癌10例，肝癌10例，胰腺癌3例，腎癌1例。所有患者卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分＞50分，預(yù)計(jì)中位生存期＞2個(gè)月，惡性腹腔積液常規(guī)利尿治療2周無效，心肺功能、肝腎功能、骨髓造血功能、血常規(guī)等檢查無明顯異常，能耐受治療。

1.2 治療方法：所有患者均放置中心靜脈導(dǎo)管行腹腔穿刺置管引流，在2～3d內(nèi)間斷引流放盡腹腔積液，補(bǔ)充電解質(zhì)及液體，密切觀察患者生命體征。予地塞米松10mg+卡鉑（美國百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)，批號(hào)9K56048）200mg+5-FU（通化茂祥制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字 H22023469）1 000mg+ 1 000mL 42℃的生理鹽水注入，灌注后2～4h內(nèi)，每15min變換1次體位，以利于藥物在腹腔內(nèi)的均勻分布，1次/周。4次治療后評(píng)價(jià)療效。

1.3 研究方法：治療前及最后一次熱灌注化療后2周抽取外周靜脈血和腹腔積液2mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-10、IL-6、IL-2、干擾素-γ（interferon-γ，IFN-γ）。治療前及治療后2周評(píng)價(jià)生存質(zhì)量。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［1］：治療效果，完全緩解（complete response，CR）為腹腔積液消失并持續(xù)4周以上；局部緩解（partial response，PR）為腹腔積液減少50%以上并持續(xù)4周以上；穩(wěn)定（stable disease，SD）為腹腔積液減少不足50%或增加小于25%，持續(xù)4周；無效（progressive disease，PD）為腹腔積液增加25%以上，癥狀加重。有效率（%）=（CR+PR）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較：61例患者均完成4次治療，其中CR 30例（49.18%），PR 19例（31.14%），SD 7例（11.14%），PD 5例（8.20%）。有效率80.33%。其中結(jié)腸癌、卵巢癌總有效率最高均為100.00%，CR率為91.67%（11/12）和90.00%（9/10），明顯高于其他病種，余依次為胃癌、肺癌、肝癌。見表1。

表1 卡鉑聯(lián)合5-FU對(duì)各種癌癥的惡性腹腔積液療效比較Table 1 Effects of carboplatin and 5-FU on malignancy ascites in various cancers

2.2 治療前后外周血和腹腔積液免疫相關(guān)因子水平比較：治療后外周血及腹腔積液IL-10、IL-6水平均顯著降低（P＜0.01），IL-2、IFN-γ水平均顯著升高（P＜0.01），見表2。

表2 治療前后外周血和腹腔積液免疫相關(guān)因子水平比較Table 2 The levelof immune related factors in peripheralblood and ascites before and after therapy（n=61，±s，ng/L）

表2 治療前后外周血和腹腔積液免疫相關(guān)因子水平比較Table 2 The levelof immune related factors in peripheralblood and ascites before and after therapy（n=61，±s，ng/L）

IL-10：interleukin-10；IL-6：interleukin-6；IL-2：interleukin-2；IFN-γ：interferon-γ

Time Peripheral blood IL-10 IL-6 IL-2 IFN-γ Ascites IL-10 IL-6 IL-2 IFN-γ Before therapy 53.27±9.37 50.68±8.68 20.57±5.37 25.48±7.46 64.46±10.68 53.85±8.48 22.67±6.82 29.78±7.43 After therapy 13.26±2.86 24.77±7.43 87.49±11.78123.78±14.73 22.78±5.93 27.82±6.44 105.38±13.97 174.32±16.97 t 5.893 4.892 6.483 8.676 6.124 5.312 6.935 9.462 P ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01

2.3 治療前后生活質(zhì)量比較：治療前KSP評(píng)分為（59.37±4.47）分，治療后KSP總分升高0～9分7例（11.48%），升高10分17例（27.87%），升高20分32例（52.46%），降低 5例（8.20%），平均（71.64±8.47）分，顯著高于治療前（t=5.392，P＜0.01）。

2.4 不良反應(yīng)：本組患者腹腔灌注前后動(dòng)態(tài)復(fù)查肝腎功能，均未見明顯異常。33例（54.10%）出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，其中骨髓抑制15例（均為Ⅰ～Ⅱ度），胃腸道反應(yīng)18例，均經(jīng)對(duì)癥處理后緩解。無腹部感染、腹痛、腸粘連及腸梗阻等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討 論

IHPC是利用不同細(xì)胞對(duì)溫度敏感度的不同，采用較高溫度的化學(xué)液灌注腹腔，高溫對(duì)腫瘤細(xì)胞直接殺傷，起到凝固劑的作用；加溫后癌細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感度增強(qiáng)，產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷的協(xié)同作用，并能保持較持久的恒定、高濃度的藥物濃度；同時(shí)灌注液對(duì)腹腔起到機(jī)械沖洗的作用；并且由于較少進(jìn)入血液循環(huán)，不良反應(yīng)較少［2-4］。

研究顯示在化療藥液溫度達(dá)到39℃后，化療藥物抗癌效果隨溫度上升而增強(qiáng)，當(dāng)達(dá)到43℃時(shí)則可能出現(xiàn)機(jī)體正常組織的熱損傷，會(huì)導(dǎo)致腸粘連、梗阻、壞死等嚴(yán)重并發(fā)癥［5］?？ㄣK與5-FU是兩類作用機(jī)制不同的抗腫瘤藥物，無交叉耐藥，聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同作用，而聯(lián)合熱灌注化療有效率可達(dá)80%［6］。本研究采用42℃化療藥物灌注腹腔，經(jīng)4次治療后，有效率為80.33%，CR率為49.18%，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似［4］，高于不加溫單純腹腔內(nèi)灌注化療效果［7］。其中，對(duì)于結(jié)腸癌、卵巢癌引起的惡性腹腔積液的有效率達(dá)100.00%，CR率也均達(dá)到90.00%以上，說明此兩種惡性腫瘤細(xì)胞對(duì)熱灌注化療更為敏感，考慮與癌細(xì)胞類型不同有關(guān)。本組不良反應(yīng)以輕度骨髓抑制和胃腸道反應(yīng)為主，無腸道損傷的病例，所有患者均順利完成全部治療。本研究中大多數(shù)患者KSP評(píng)分顯著提高，27.87%升高10分，52.46%升高20分。

機(jī)體主要通過主導(dǎo)對(duì)細(xì)胞具有殺傷作用的細(xì)胞免疫殺傷腫瘤細(xì)胞，而輔助性T細(xì)胞（Th細(xì)胞）對(duì)免疫系統(tǒng)具有重要的調(diào)節(jié)作用，其中Th1細(xì)胞主要通過釋放IL-2、IFN-γ等細(xì)胞因子介導(dǎo)細(xì)胞免疫，Th2細(xì)胞則通過分泌IL-10、IL-6等細(xì)胞因子介導(dǎo)體液免疫。惡性腫瘤導(dǎo)致Th1/Th2的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)被打破，出現(xiàn)Th1向Th2漂移的現(xiàn)象，使細(xì)胞免疫功能被抑制［7］。本研究顯示，治療后IL-10、IL-6顯著下降，而IL-2、IFN-γ顯著升高，提示Th1向Th2漂移的狀態(tài)得到糾正，細(xì)胞免疫功能得到恢復(fù)，可能與熱灌注化療的腫瘤殺傷作用，腫瘤細(xì)胞的免疫抑制作用減弱，Th1被激活有關(guān)。

綜上所述，卡鉑聯(lián)合5-FU腹腔灌注治療惡性腹腔積液近期療效顯著，有效率和CR率較高，生存質(zhì)量顯著改善，不良反應(yīng)輕，且對(duì)免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，有利于機(jī)體恢復(fù)抗腫瘤免疫能力，進(jìn)一步提高腫瘤的治療效果。此法操作簡(jiǎn)單，安全性高，是治療惡性腹腔積液的理想方法。

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（本文編輯：劉斯靜）

CLINICAL STUDY OF INTRAPERITONEAL HYPERTHERM IC PERFUSION CHEMOTHERAPY BY CARBOPLATIN AND 5-FLUOROURACIL IN TREATMENT OF MALIGNANT ASCITES

CHEN Yong
（Department of Oncology，Traditional Chinese Medical Hospital of Pinghu City，Zhejiang Province，Pinghu 314200，China）

Objective To explore the short-term efficacy and effect of intraperitoneal hyperthermic perfusion chemotherapy（IHPC）of carboplatin and 5-fluorouracil（5-FU）on immunologic function in the treatment ofmalignant ascites.M ethods Carboplatin and 5-FU were used in IHPC in 61 patients once a week，the effectswere evaluated after 4 weeks treatment.Results The effective rate was 80.33%，the complete response（CR）rate was 49.18%.The effective and CR rate of colon cancer and ovarian cancer were higher than others（P＜0.01）.The level of interleukin-10（IL-10），IL-6 in peripheral blood and malignant ascites were significant decreased（P＜0.01）.The level of IL-2，interferon-γ（IFN-γ）in peripheral blood andmalignantasciteswere significant increased（P＜0.01）.The Karnofsky performance status（KSP）was significant increased（P＜0.05）.Conclusion IHPC of carboplatin and 5-FU in treatment of malignant ascites were effective and safe，and could regulate the antineoplastic immune function with a good clinical application value.

neoplasms；ascites；carboplatin；fluorouracil

R442.5

A

1007-3205（2013）03-0270-03

2012-02-28；

2012-04-24

陳勇（1974-），男，湖北咸寧人，浙江省平湖市中醫(yī)院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事腫瘤內(nèi)科疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.008