2型糖尿病下肢血管病變患者血漿Omentin-1水平及與IL-6、hs-CRP的相關(guān)性

劉 敏

（武警四川總隊醫(yī)院成都分院內(nèi)三科，四川成都610041）

·論 著·

2型糖尿病下肢血管病變患者血漿Omentin-1水平及與IL-6、hs-CRP的相關(guān)性

劉 敏

（武警四川總隊醫(yī)院成都分院內(nèi)三科，四川成都610041）

目的探討2型糖尿病（type 2 diabetesmellitus，T2MD）下肢血管病變患者血漿網(wǎng)膜素1（Omentin-1）水平及與白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）的相關(guān)性，闡明Omentin-1在T2DM大血管病變發(fā)生發(fā)展中的作用機制。方法T2DM患者90例，根據(jù)踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）分為T2DM未并發(fā)下肢血管病變（non-peripheral arterial disease，NPAD）組和T2DM并發(fā)下肢血管病變（peripheral arterial disease，PAD）組，同時選擇我院健康體檢者35例作為正常對照（normal control，NC）組，采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定血漿Omentin-1、IL-6和hs-CRP水平，并分析血漿Omentin-1與IL-6、hs-CRP及糖脂代謝指標的關(guān)系。結(jié)果與NC組比較，PAD組、NPAD組空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）、空腹胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)ins）、胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）、三酰甘油（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、IL-6和hs-CRP明顯增高，而血漿Omentin-1水平明顯降低（P＜0.05或＜0.01）；與NPAD組比較，PAD組Fins、HOMA-IR、IL-6和hs-CRP明顯增高，而血漿Omentin-1水平明顯降低（P＜0.05或＜0.01）。T2DM患者Omentin-1與體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比（waist hip ratio，WHR）、FBG、TG、IL-6、hs-CRP、HOMA-IR和Fins呈明顯負相關(guān)（P＜0.05或＜0.01）。hs-CRP和HOMA-IR是影響PAD組患者血漿Omentin-1水平的獨立相關(guān)因素。結(jié)論T2DM患者尤其是伴有下肢血管病變患者血漿Omentin-1水平與炎性反應(yīng)和胰島素抵抗密切相關(guān)，此為早期診斷糖尿病下肢血管病變及預(yù)測其預(yù)后提供了理論依據(jù)。

糖尿病，2型；血管病變；白細胞介素6；C反應(yīng)蛋白質(zhì)

2型糖尿?。╰ype 2 diabetesmellitus，T2DM）下肢大血管病變是糖尿病的重要并發(fā)癥之一，其病理基礎(chǔ)是動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）。已經(jīng)證實炎癥和胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是AS和T2DM的共同病理基礎(chǔ)，其中脂肪分泌的炎癥因子如腫瘤壞死因子 α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等在這些疾病中發(fā)揮了重要作用［1］。網(wǎng)膜素1（Omentin-1）是一種特異性表達于網(wǎng)膜脂肪組織的細胞因子。新近研究［2-3］發(fā)現(xiàn)Omentin-1與IR、糖尿病、代謝綜合征及炎性反應(yīng)有密切聯(lián)系。因此，我們推測Omentin-1可能在T2DM下肢血管病變中具有重要作用，但具體機制及與IL-6、C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity，CRP）的關(guān)系尚不十分清楚。本研究通過測定T2DM下肢血管病變患者血漿Omentin-1水平，分析Omentin-1與IL-6、超敏C反應(yīng)蛋白（high-sensitivity CRP，hs-CRP）的關(guān)系，旨在為闡明Omentin-1在下肢血管病變中的作用機制提供重要的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選擇2011年2月—2012年5月在我院確診的T2DM患者90例，診斷均符合1999年世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的糖尿病診斷標準，根據(jù)踝肱指數(shù)（ankle brachial index，ABI）分為T2DM未并發(fā)下肢血管病變（non-peripheral arterial disease，NPAD）組和T2DM并發(fā)下肢血管病變（peripheral arterial disease，PAD）組。PAD組49例，男性23例，女性26例，年齡20～78歲，平均（54.03±8.70）歲，病程6個月～7年，平均（3.51±0.59）年；NPAD組 41例，男性19例，女性22例，年齡22～76歲，平均（53.96±9.21）歲，病程4個月～6年，平均（3.40± 0.61）年。PAD組患者均有靜息痛、下肢冷感、間歇性跛行、足背動脈減弱或足部潰瘍等癥狀及體征。所有T2DM患者均排除糖尿病急性并發(fā)癥，糖尿病足伴感染、惡性腫瘤、結(jié)核病，近期服用噻唑烷二酮類藥物。同期選擇35例健康體檢或志愿者作為正常對照（normal control，NC）組，男性18例，女性17例，年齡21～74歲，平均（53.81±8.64）歲，無糖尿病、高血壓、冠心病病史。所有受檢者均無心血管、腦、肺、肝、腎等重要臟器病變以及自身免疫疾病。

1.2 ABI的測量：應(yīng)用MD2多普勒血流探測儀測定。PAD的診斷標準為ABI≤0.9。雙側(cè)ABI中有一項≤0.9，即診斷有PAD。

1.3 標本的采集與測定：收集所有受試者血壓、身高、體質(zhì)量、腰圍和臀圍等一般臨床資料，空腹14h后（即晚6：00～第2天清晨8：00之間不能進食）清晨抽靜脈血，測定血脂、血糖、胰島素等生化指標。空腹胰島素（fasting plasma insulin，F(xiàn)ins）測定采用放射免疫法（中國原子能科學(xué)研究院藥盒）；血脂測定采用酶法（中生北控科技有限公司藥盒）；空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）采用葡萄糖氧化酶法測定。血漿Omentin-1濃度采用酶聯(lián)免疫吸附測定法測定（北京愛迪博生物科技有限公司藥盒）；IL-6測定采用酶聯(lián)免疫吸附測定法（深圳晶美生物工程有限公司試劑盒）；hs-CRP測定采用乳膠增強速率散射比濁法（DadeBehring公司hs-CRP試劑盒）。胰島素抵抗指數(shù)（homeostasis model assessment-insulin resistance index，HOMA-IR）=FBG×Fins/22.5。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法：應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)

2 結(jié) 果

2.1 臨床指標比較：各組間性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰臀比（waist hip ratio，WHR）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）等差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。PAD組和NPAD組患者FBG、Fins、HOMA-IR、TG、TC、IL-6、hs-CRP明顯高于NC組（P＜0.05）。PAD組 Fins、HOMA-IR、IL-6、hs-CRP高于NPAD組（P＜0.05），見表1。

表1 各組臨床特征比較Table 1 Clinical characteristics of each group in different groups（xˉ±s）

2.2 血漿Omentin-1水平比較：PAD組和NPAD組血漿Omentin-1水平均明顯低于NC組［（12.48± 4.01）μg/L，（19.05±5.12）μg/L vs（25.80±4.93）μg/L，P＜0.01］，且PAD組血漿Omentin-1水平明顯低于NPAD組［（12.48±4.01）μg/L vs（19.05± 5.12）μg/L，P＜0.01］。

2.3 相關(guān)分析：T2DM患者 Omentin-1與 BMI、WHR、FBG、TG、IL-6、hs-CRP、HOMA-IR、Fins呈明顯負相關(guān)（r=-0.367、-0.315、-0.271、-0.190、-0.286、-0.452、-0.508、-0.316，P＜0.05或＜0.01）。在PAD組，以O(shè)mentin-1為因變量，以性別、年齡、FBG、HOMA-IR、IL-6、hs-CRP、Fins、TG、TC等為自變量進行多元逐步回歸分析，結(jié)果顯示HOMA-IR和hs-CRP為影響PAD組患者Omentin-1的獨立相關(guān)因素。

3 討 論

目前認為T2DM及其大血管的AS均屬慢性炎癥性病變。愈來愈多的研究顯示脂肪因子與糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［4-5］。Omentin-1是近年來發(fā)現(xiàn)的一種特異性表達于網(wǎng)膜脂肪組織的細胞因子，主要有2種異構(gòu)體，即Omentin-1與Omentin-2，而前者是循環(huán)血中的主要亞型，可以反映基因的表達水平［6］。國內(nèi)外大量研究［7-8］表明血漿Omentin-1濃度在肥胖及肥胖相關(guān)性疾病如脂代謝紊亂、代謝綜合征、冠心病、T2DM及頸動脈粥樣硬化中較健康者明顯下降，而糖尿病下肢血管病變的主要病理基礎(chǔ)是AS，故我們推測血漿Omentin-l與T2DM下肢血管病變的發(fā)病具有密切聯(lián)系，Omentin-1的分泌可能具有減輕AS發(fā)生發(fā)展的作用。

本研究顯示T2DM患者PAD組和NPAD組血漿 Omentin-1水平低于 NC組，而 PAD組血漿Omentin-1水平較NPAD組進一步降低。提示血漿Omentin-1水平改變與T2DM及下肢血管病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，低Omentin-1血癥是T2DM下肢血管病變發(fā)生發(fā)展的危險因素。本研究相關(guān)分析顯示T2DM患者血漿Omentin-1與BMI、WHR、FBG、TG、TC、HOMA-IR、Fins呈明顯負相關(guān)；多元回歸分析顯示 HOMA-IR和 FBG是影響 PAD組患者Omentin-1的獨立相關(guān)因素。提示Omentin-1水平與T2DM下肢血管病變存在相關(guān)性。表明Omentin-1水平可能通過參與和IR有關(guān)的機體代謝調(diào)節(jié)，并通過該途徑影響體內(nèi)糖脂代謝和炎癥因子，從而參與T2DM下肢血管病變的發(fā)生發(fā)展，但具體機制有待進一步明確。

CRP是肝臟細胞所產(chǎn)生的特殊蛋白，是炎癥急性時相蛋白中最敏感、非特異性的炎癥標志，主要受

血循環(huán)IL-6和TNF-α的調(diào)節(jié)。IL-6是一種多功能的細胞因子，可介導(dǎo)免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，可促進多種細胞的增殖和分化，是反應(yīng)炎癥病變程度的重要指標之一。CRP和IL-6均反映炎癥以及AS病變的程度，在T2DM大血管病變的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用［9］。本研究顯示T2DM患者PAD組和NPAD組血漿hs-CRP和IL-6水平明顯高于NC組，而PAD組血漿hs-CRP和IL-6水平較NPAD組進一步增高。提示T2DM合并下肢血管病變持續(xù)存在著輕度慢性炎癥，CRP作為炎癥反應(yīng)的標志物可能與T2DM大血管病變有關(guān)，且可以反映病變的嚴重程度。本研究相關(guān)分析顯示 T2DM患者血漿Omentin-1與hs-CRP和IL-6呈明顯負相關(guān)，hs-CRP是影響PAD組患者血漿Omentin-1的獨立相關(guān)因素。這些進一步表明T2DM患者Omentin-1、慢性低水平炎癥和胰島素抵抗三者之間可能具有某種內(nèi)在的聯(lián)系。其具體機制可能為Omentin-1具有調(diào)節(jié)代謝、炎癥及免疫反應(yīng)和改善IR等多種重要的生物學(xué)功能。當(dāng)血漿Omentin-1水平降低，IR增加，一方面可導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙，刺激IL-1、TNF-α、IL-6等分泌，作用于肝臟使CRP分泌增高；另一方面IR時胰島素對肝臟合成CRP的抑制作用減弱，導(dǎo)致CRP合成增加。增高的細胞因子CRP和IL-6通過誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞黏附分子的表達、誘導(dǎo)單核細胞合成組織因子或通過激活補體，促進血栓形成參與動脈硬化的發(fā)生［10］。

總之，血漿Omentin-1與慢性低水平炎癥和IR密切相關(guān)，在T2DM及糖尿病大血管病變的發(fā)生中可能發(fā)揮保護性作用，但Omentin-1水平體內(nèi)調(diào)控機制及細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制尚未完全闡明，尚需進一步采用多中心、大樣本研究加以明確。臟脂肪素的關(guān)系［J］.中國糖尿病雜志，2011，19（2）：112-115.

［2］TAN BK，ADYA R，RANDEVA HS.Omentin：a novel link between inflammation，diabesity，and cardiovascular disease［J］.Trends Cardiovasc Med，2010，20（5）：143-148.

［3］KAZAMA K，USUI T，OKADA M，et al.Omentin plays an antiinflammatory role through inhibition of TNF-α-induced superoxide production in vascular smoothmuscle cells［J］.Eur JPharmacol，2012，686（1/3）：116-123.

［4］WATANABE K，OKAMOTO F，YOKOO T，etal.SPARC ismajor secretory gene expressed and involved in the development of praiferative diabetic retionpathy［J］.JAtheroscler Thromb，2009，16（2）：69-76.

［5］王娟，李彩萍，張川江.Ⅰ型糖尿病下肢血管病變與脂聯(lián)素及高敏C-反應(yīng)蛋白關(guān)系的研究［J］.中國實用內(nèi)科雜志，2007，27（5）：368-370.

［6］PAN HY，GUO L，LIQ.Changes of serum omentin-1 levels in normal subjects and in patients with impaired glucose regulation and with newly diagnosed and untreated type 2 diabetes［J］.Diabetes Res Clin Pract，2010，88（1）：29-33.

［7］LIU R，WANG X，BU P.Omentin-1 is associated with carotid atherosclerosis in patients with metabolic syndrome［J］.Diabetes Res Clin Pract，2011，93（1）：21-25.

［8］SHIBATA R，TAKAHASHIR，KATAOKA Y，et a1.Association of a fat-derived plasma protein omentin with carotid artery intimamedia thickness in apparently healthy men［J］.Hypertens Res，2011，34（12）：1309-1312.

［9］謝曉敏，劉惠莉，于麗萍，等.2型糖尿病下肢血管病變患者中瘦素、白介素-6，C反應(yīng)蛋白的改變［J］.第四軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報，2007，28（4）：338-341.

［10］戈少紅，應(yīng)蓉，周營，等.炎癥相關(guān)標志物與2型糖尿病大血管病變的關(guān)系研究［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007，9（3）：23-25.

（本文編輯：趙麗潔）

［1］黃東輝，郭征東，唐先格，等.糖尿病下肢血管病變與血漿內(nèi)

重申對文后參考文獻著錄的要求

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·本刊編輯部·

PLASMA OMENTIN-1 LEVELS IN PATIENTSW ITH TYPE 2 DIABETES ACCOMPANIED W ITH LOWER EXTREM ITY ARTERIAL DISEASE AND RELATIONSHIP BETWEEN OMENTIN-1，IL-6 AND CRP LEVELS

LIU Min
（Three Department of Internal Medicine，Chengdu Branch，General Unit of Armed Police Force Hospital in Sichuan Province，Chengdu 610041，China）

Objective To investigate plasma Omentin-1 levels in patients with type 2 diabetes mellitus（T2MD）accompanied with lower extremity arterial disease and relationship between interleukin-6（IL-6），high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP）and Omentin-1 levels and explore the role and mechanisms of change of Omentin-1 in patients with diabetic macrovascular disease.M ethods Ninety patients with T2DM were divided into peripheral arterial disease（PAD）group and non-peripheral arterial disease（NPAD）group according to the ankle brachial index（ABI），and meanwhile35 patients of health examination were selected as normal control（NC）group.Fasting plasma Omentin-1 level wasmeasured by enzyme-linked immunosorbent assay（ELISA）.The relationship between change of Omentin-1，IL-6，

diabetesmellitus，type 2；vascular diseases；interleukin-6；C-reactive protein

R587.29

A

1007-3205（2013）03-0263-04

2012-08-14；

2012-10-15

劉敏（1978-），女，四川資中人，武警四川總隊醫(yī)院成都分院主治醫(yī)師，醫(yī)學(xué)學(xué)士，從事腎臟病及內(nèi)分泌代謝性疾病診治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2013.03.005

hs-CRP and other glucolipid metabolism parameterswere also analyzed.Results Compared with those of control group，fasting blood glucose（FBG），fasting plasma insulin（Fins），homeostasismodel assessmentinsulin resistance index（HOMA-IR），triglyeride（TG），total cholesterol（TC），IL-6 and hs-CRP in patients with PAD and NPAD groups were significantly increased，but plasma Omentin-1 levels were significantly decreased（P＜0.05 or＜0.01）.Compared with those of NPAD group，F(xiàn)ins，HOMA-IR，IL-6 and hs-CRP，in patientswith PAD group were significantly increased，but plasma Omentin-1 levels were significantly decreased（P＜0.05 or＜0.01）.Omentin-1 was correlated negatively with bodymass index（BMI），waist hip ratio（WHR），F(xiàn)BG，TG，IL-6，hs-CRP，HOMA-IR and Fins in patients with T2DM（P＜0.05 or＜0.01）.Hs-CRP and HOMA-IR were independent related factors of Omentin-1 in patients with PAD.Conclusion Plasma Omentin-1 levels are well correlated with inflammatory reaction and insulin resistance in T2DM patients or accompanied with lower extremity arterial disease，which can provide theoretical basis for early diagnosis of diabetic lower extremity arterial disease and forecast its prognosis.