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    具抗病毒活性的金剛烷胺衍生物的研究進(jìn)展

    2013-03-02 08:06:12沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥工程教研室沈陽(yáng)110142

    (沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥工程教研室,沈陽(yáng) 110142)

    具抗病毒活性的金剛烷胺衍生物的研究進(jìn)展

    辛建創(chuàng),劉 丹*,王 趲(沈陽(yáng)化工大學(xué)制藥工程教研室,沈陽(yáng) 110142)

    目的 介紹M2離子通道抑制劑金剛烷胺衍生物的研究進(jìn)展,為設(shè)計(jì)新的抗流感病毒藥物提供相關(guān)依據(jù)和信息。方法 對(duì)近年來(lái)關(guān)具抗流感病毒活性金剛烷胺衍生物、類(lèi)似物的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行綜述。結(jié)果 國(guó)內(nèi)外課題組主要集中在金剛烷的1位和2位修飾,合成一系列金剛烷胺衍生物或結(jié)構(gòu)類(lèi)似物,并進(jìn)行抗流感病毒活性測(cè)試。結(jié)論 部分金剛烷胺衍生物具有較好的抗流感病毒活性,其中一些化合物的活性?xún)?yōu)于金剛烷胺和金剛乙胺,這些結(jié)果對(duì)設(shè)計(jì)新的抗流感病毒藥物具有較好的參考價(jià)值。

    金剛烷胺衍生物;流感病毒;M2離子通道抑制劑

    流感是一種主要通過(guò)呼吸道傳播的高度傳染性疾病,長(zhǎng)期以來(lái)一直嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康,特別是近年來(lái)禽流感的爆發(fā),使抗流感病毒藥物的研究更具現(xiàn)實(shí)意義和緊迫性。目前,抗流感病毒藥物主要包括鹽酸阿比朵爾、金剛烷胺、金剛乙胺、扎那米韋和奧司他韋。其中金剛烷胺和金剛乙胺均屬于M2離子通道抑制劑,只具有抗流感A型病毒的活性,而對(duì)B型無(wú)效[1-2]。金剛烷胺類(lèi)藥物對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性[3-5],為了提高其抗病毒活性,降低其不良反應(yīng),研究人員對(duì)金剛烷胺和金剛乙胺進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)優(yōu)化或改造,本文將金剛烷胺衍生物結(jié)構(gòu)類(lèi)型分為3類(lèi),第Ⅰ類(lèi):金剛烷2位取代的化合物;第Ⅱ類(lèi):金剛烷1位取代的化合物;第Ⅲ類(lèi):金剛烷1, 2位取代的化合物。

    1 金剛烷2位取代的化合物

    1.1 3-(2-金剛烷基)吡咯烷化合物

    Stamatiou等[6]以金剛烷醇和2-吡咯烷酮為原料合成了目標(biāo)化合物1a~1h,其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1,其中1a,1f,1h抗病毒活性(對(duì)H2N2的MIC50分別為0.60,0.38和1.7 μmol·L-1)比金剛烷胺(金剛烷胺對(duì)H2N2的MIC50為2.6 μmol·L-1)高2~7倍,化合物1a,1f的選擇指數(shù)約為210。1f,1h結(jié)構(gòu)中有2個(gè)氨基,推測(cè)可能存在與M2蛋白的結(jié)合位點(diǎn),對(duì)抗病毒活性有利。將1a的N烷基化,得化合物1b~1e,抗病毒活性與1a相比顯著降低,可能由于烷基空間位阻防礙與M2蛋白的結(jié)合。

    圖1 3-(2-金剛烷基)吡咯烷化合物Fig1 3-(2-adamantyl) pyrrolidines

    1.2 螺[N雜環(huán)-2,2’-金剛烷]化合物

    Kolocouris等合成了一系列螺[N雜環(huán)-2,2’-金剛烷]化合物2.1~2.11[7-11],其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2,發(fā)現(xiàn)化合物2.1b抗流感A型病毒的MIC50為0.56 μg·mL-1,比金剛烷胺(MIC50為100 μg·mL-1)高178倍[7]。2.2a和2.2b抗A型流感病毒H2N2的MIC50分別為0.24 μg·mL-1和0.58 μg·mL-1,活性?xún)?yōu)于金剛烷胺(MIC50為0.8 μg·mL-1),將2.2a和2.2b哌啶環(huán)4位亞甲基用O原子取代得2.3a和2.3b也具有抗病毒活性,但抗H2N2活性比金剛烷胺弱(MIC50分別為1.7,4.3 μg·mL-1)[8]。

    將2.2a和2.2b的哌啶環(huán)4位亞甲基用NH或NHCH3取代得哌嗪衍生物2.4a~2.4c,抗H3N2活性均低于金剛烷胺,(2.4a~2.4c的EC50分別為8.58,45.6 μmol·mL-1和>100 μmol·mL-1,金剛烷胺的EC50為3.35 μmol·mL-1。由此可見(jiàn),在2.2a的哌啶環(huán)上再引入一個(gè)N原子,對(duì)抗A型流感病毒活性不利,N原子甲基化降低抗A型流感病毒活性[9]。

    為了提高抗病毒活性,Kolocouris科研組在2.1a和2.1b的吡咯環(huán)上引入一個(gè)甲基,結(jié)果表明吡咯環(huán)上的甲基從C-3到 C-5位置上,活性逐漸增強(qiáng),但是,所有的吡咯烷衍生物的抗病毒活性皆低于金剛烷胺,選擇性指數(shù)也都比金剛烷胺低[10]。

    以A型流感病毒H3N2評(píng)價(jià)化合物2.1a的雜環(huán)擴(kuò)環(huán)和縮環(huán)類(lèi)似物2.8a~2.11b的活性,。結(jié)果表明,將六元環(huán)、四元環(huán)用三元環(huán)代替會(huì)降低對(duì)A型流感病毒的活性,其中哌啶衍生物2.11a(EC50為0.16 μmol·mL-1)活性最強(qiáng),是金剛烷胺的12倍,是金剛乙胺的2倍。另外N原子引入甲基會(huì)使抗A型流感病毒活性降低[11]。

    遺憾的是比較以上化合物的抗流感病毒的活性具有一定的難度,因?yàn)檫@些化合物的合成在不同的年代,活性檢測(cè)使用的A型流感病毒也不相同[12]。如1996報(bào)道了化合物2.2a和2.2b的合成,以A2/Japan,H2N2亞型評(píng)價(jià)其活性[8],2007年報(bào)道了化合物2.11a~2.11b的合成,以A/Hong Kong/7/87,H3N2亞型檢測(cè)活性[11]。另外,抗病毒活性的描述也不十分準(zhǔn)確,如化合物2.1b只報(bào)道其抗A型流感病毒,并未指明亞型[7],由于金剛烷胺對(duì)A型流感病毒不同的亞型活性不同,因此很難定量的比較所有這些化合物的抗病毒活性。

    圖2 螺[N雜環(huán)-2,2’-金剛烷]化合物Fig2 Spiro [azacyclo -2, 2’-adamantanes]

    1.3 2-氨基(或羥基或氟)金剛烷化合物

    Kolocouris等研究發(fā)現(xiàn)抗流感A型病毒活性較好的化合物2.1b,2.2a,2.2b(對(duì)H2N2的MIC50分別為0.56,0.24,0.58 μg·mL-1),為了評(píng)價(jià)該類(lèi)化合物與M2離子通道的結(jié)合能力及抗流感病毒活性,將2.2a,2.2b結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化,得2-氨基金剛烷4a和2-烷基-2-氨基金剛烷化合物4b~4d[13]。研究結(jié)果表明,氨基由金剛烷的1位轉(zhuǎn)移到2位時(shí),與M2蛋白結(jié)合能力減弱(金剛烷胺和4a與M2蛋白結(jié)合常數(shù)Kd分別為0.3,2.36 μmol·L-1),抗流感病毒活性逐漸降低(金剛烷胺和4a對(duì)H2N2的EC50分別為1.1,2.8 μmol·L-1)。當(dāng)2-金剛烷胺4a的2位連有不同的烷基時(shí)(4b~4d),隨著可旋轉(zhuǎn)的直鏈烷基增大,與M2離子通道結(jié)合能力逐漸減弱(與M2蛋白結(jié)合常數(shù)Kd分別為3.60,6.70, 8.71 μmol·L-1),但抗病毒活性卻逐漸提高(4b,4c,4d 的EC50分別為3.5,<1.9,<1.7 μmol·L-1)。與4b,4c,4d相比,2位連有剛性哌啶環(huán)的化合物2c與M2離子通道結(jié)合能力增強(qiáng)(Kd為0.39 μmol·L-1),剛性哌啶環(huán)位于M2受體的親脂口袋,比能自由旋轉(zhuǎn)的烷基具有更合理的取向,其抗病毒活性(EC50為1.0 μmol·L-1)高于化合物4b,4c和4d,與金剛烷胺活性相當(dāng)。

    氨基金剛烷類(lèi)化合物的氨基通過(guò)氫鍵作用和與M2蛋白結(jié)合,以羥基或氟原子替換4b的氨基得化合物3a和5a,3a失去與M2的結(jié)合能力,5a與M2的結(jié)合能力顯著降低(Kd>26 μmol·L-1),但3a的抗病毒活性(EC50為3.0 μmol·L-1)與4b(EC50為3.5 μmol·L-1)相當(dāng),且沒(méi)有拮抗N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸(NMDA)的作用,作為抗流感病毒化合物值得進(jìn)一步研究。研究結(jié)果也說(shuō)明化合物與M2離子通道相結(jié)合能力并不與其抗病毒活性成正相關(guān)。

    2-氨基(或羥基或氟)金剛烷化合物結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖3。

    圖3 2-烷基-2-氨基(或羥基或氟)金剛烷化合物Fig3 2-ankyl-2-amino(or hydroxy, fluoride) adamantanes

    2 1-金剛烷基衍生物

    2.1 2-(1-金剛烷基)-N-雜環(huán)烷烴化合物

    Stamatiou等[14]合成2-(1-金剛烷基)吡咯烷化合物6a,6b。2-(1-金剛烷基)哌啶化合物7a~7f以及2-(1-金剛烷基)吖庚因化合物8a~8c。6a和7a對(duì)抗H2N2病毒活性(EC50分別為2.1,3.3 μmol·L-1)分別是金剛烷胺(EC50為45 μmol·L-1)的18倍和14倍,是金剛乙胺(EC50為13.9 μmol·L-1)的6倍和4倍,而化合物8a(EC50為189 μmol·L-1)活性較差,由此可見(jiàn),金剛烷1位所連環(huán)的大小影響抗病毒活性,由五元環(huán)到七元環(huán),活性依次降低。另外化合物6a和7a的N烷基化后活性顯著降低(6b和7b 的EC50分別為196,978 μmol·L-1),只有7a的N,N-二甲基氨乙基取代物7e (EC50為51.3 μmol·L-1)與金剛烷胺活性相當(dāng),可能存在3個(gè)藥效團(tuán):金剛烷基及2個(gè)氨基。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖4。

    圖4 2-(1-金剛烷基)-N-雜環(huán)烷烴化合物Fig4 2-(1-adamantyl)-azacyclanes

    Zoidis等[15]合成了2-(1-金剛烷基)-2-甲基-吡咯9a和9b,2-(1-金剛烷基)-2-甲基-氮雜環(huán)丁烷10a和10b,以及2-(1-金剛烷基)-2甲基-氮雜環(huán)丙烷11a和11b,其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖5。H2N2病毒的活性最強(qiáng)(EC50為1.56 μmol·L-1),分別是金剛乙胺(EC50為14 μmol·L-1)的9倍和金剛烷胺(EC50為42 μmol·L-1)的27倍,10a的EC50為1.96 μmol·L-1,抗病毒活性也優(yōu)于金剛烷胺和金剛乙胺。將五元環(huán)和四元環(huán)用三元環(huán)代替,降低了抗A型流感病毒的活性,如11a的EC50為>55 μmol·L-1。9a,10a,11a的N甲基化產(chǎn)物9b,10b,11b的EC50分別為>194,4.1 μmol·L-1和>259 μmol·L-1,可見(jiàn)雜環(huán)N原子上引入甲基對(duì)抗病毒活性不利。

    圖5 2-(1-金剛烷基)-2-甲基-N-雜環(huán)烷烴化合物Fig5 2-(1-adamantyl)-2-methyl-azacyclanes

    Tataridi等[16]報(bào)道了金剛乙胺12的類(lèi)似物12a~15c,該類(lèi)化合物特點(diǎn)是向金剛乙胺的藥效團(tuán)1-氨乙基上引入第二個(gè)氨基得1,2-二氨基乙基取代物。當(dāng)金剛乙胺12(EC50為19.1 μmol·L-1)的α-甲基被α-氨甲基取代得12a(EC50為18.3 μmol·L-1),抗A型H3N2病毒活性與金剛乙胺比略有提高;化合物7a的哌啶環(huán)4-CH2被NH取代得15a,15a活性(EC50為24.1 μmol·L-1)高于7a(EC50為70.5 μmol·L-1)。12a和15a結(jié)構(gòu)中均有2個(gè)氨基,可能與M2蛋白形成2個(gè)氫鍵。13a和14a分別為具有羰基的五元和六元N-雜環(huán)衍生物,EC50分別為72.6和91.8 μmol·L-1,結(jié)構(gòu)中也有2個(gè)氨基,可以與M2蛋白形成2個(gè)氫鍵,但其活性均低于12a和15a,可能由于羰基的存在,使得藥物分子與M2蛋白無(wú)法采取合適的取向,進(jìn)而無(wú)法相互契合,發(fā)生相互作用。將12a~15a的N甲基化,抗H3N2病毒活性不同程度降低,甚至失去活性,如13b,14b,15b,15c的EC50分別為269,604,197,351 μmol·L-1。這與文獻(xiàn)[14-15]報(bào)道的結(jié)果是一致的。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖6。

    圖6 金剛乙胺類(lèi)似物Fig6 Rimantadine analogs

    2.2 1-金剛烷基唑類(lèi)化合物

    Zarubaev等[17]合成了一系列金剛烷的唑類(lèi)衍生物,對(duì)這些化合物進(jìn)行抗流感病毒活性(A型/Puerto Rico/8/34)檢測(cè),結(jié)果顯示(1-金剛烷基)二唑和(1-金剛烷基)-1,2,4-三唑(16a~17b)沒(méi)有表現(xiàn)出很高的抗病毒活性。在金剛烷基3位上引入一個(gè)氨乙基可略微提高1,2,4三唑的抗病毒活性,如21c的EC50為15 μmol·L-1,17b的EC50為 59 μmol·L-1。金剛烷胺四唑類(lèi)衍生物中,當(dāng)金剛烷基3位有氨基或氨乙基取代時(shí),活性相應(yīng)提高,22a和22b(EC50分別為22,13 μmol·L-1),23a和23b (EC50分別為23,8 μmol·L-1),而18a和18b(EC50分別為56,77 μmol·L-1)。值得注意的是金剛烷基在四唑環(huán)的位置對(duì)活性影響較大,如18a 的活性(EC5056 μmol·L-1)相對(duì) 19a(EC5011 μmol·L-1)降低5倍。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖7。

    圖7 (1-金剛烷基)唑類(lèi)化合物Fig7 (1-adamantyl)-ozazoles

    化合物結(jié)構(gòu)中包含2個(gè)四唑環(huán)或者2個(gè)金剛烷基,見(jiàn)圖8,將失去抗病毒活性(24a EC50>500 μmol·L-1,24b EC50為180 μmol·L-1,27a EC50為57 μmol·L-1)。

    以硫代四唑環(huán)取代異硫代氰基,抗病毒活性提高,(如25c vs 25b,EC50分別為8和150 μmol·L-1);25a的金剛烷基3位引入羥基,抗病毒活性提高(25c vs 25a,EC50分別為8和15 μmol·L-1)。當(dāng)四唑環(huán)上連有苯基,活性降低(26a vs 26b,EC50分別為130和3 μmol·L-1)。結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖9。

    圖8 含2個(gè)四唑環(huán)或兩個(gè)金剛烷基的化合物Fig8 Diadamanthyl and ditetrazole derivatives

    圖9 (1- 金剛烷基)-硫代(或氧代)四唑類(lèi)化合物Fig9 (1-adamantyl)-thio(or oxo) tetrazoles

    2.3 金剛烷胺氨基酸衍生物

    黎萬(wàn)等[18]以金剛烷甲酰氯和氨基酸甲酯鹽酸鹽為起始原料,經(jīng)酰化、水解、成鹽等反應(yīng)得到金剛烷胺衍生物(30a~30h,31a~31d),其結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖10。以金剛烷胺為陽(yáng)性對(duì)照,采用幼犬腎(MDCK)細(xì)胞系噬斑形成實(shí)驗(yàn)測(cè)定目標(biāo)化合物的抗禽流感病毒活性。結(jié)果顯示,僅有化合物30d顯示出較好的抗禽流感病毒活性,EC50為6.67 mg·L-1。

    圖10 金剛烷甲酰氯和氨基酸反應(yīng)得到的衍生物Fig10 Amantadine derivatives obtained from 1-admantanecarbonnyl chloride and amino acids

    3 1,2-金剛烷基雜環(huán)化合物

    2008年,Zoidis等[19]合成了1,2金剛烷基吡咯烷類(lèi)似物32a~34a,結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖11。結(jié)果發(fā)現(xiàn)化合物32a,33a,34a抗A型病毒活性顯著(EC50分別為2.2,0.46,1.1 μmol·L-1)。33a活性最強(qiáng),是金剛烷胺(EC50為2.0 μmol·L-1)的4倍,與金剛乙胺(EC50分別為0.36 μmol·L-1)活性相當(dāng)。N烷基化后,活性皆低于無(wú)取代基的化合物。N原子與金剛烷基1位之間的距離和抗病毒活性密切相關(guān)(32a vs 33a)。

    2009年,Zoidis等[20]在文獻(xiàn)[19]的基礎(chǔ)上,合成了1,2金剛烷基哌啶化合物35a~37b,結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖12。同樣哌啶環(huán)上N原子與金剛烷基1位間的距離不同會(huì)導(dǎo)致抗病毒活性不同,如35a EC50為4.1 μmol·L-1,37a活性最強(qiáng),EC50為0.6 μmol·L-1,而36a在最大檢測(cè)濃度(500 μmol·L-1)時(shí)無(wú)活性。哌啶環(huán)上N烷基化后,活性降低,如37a EC50為0.6 μmol·L-1,37b在最大檢測(cè)濃度(500 μmol·L-1)時(shí)無(wú)活性(37a vs 37b)。

    圖11 1,2金剛烷基吡咯烷類(lèi)似物Fig11 1, 2-annulated adamantanopyrrolidines

    圖12 1,2金剛烷基哌啶化合物Fig12 1, 2-annulated adamantane piperidines

    4 討論

    M2離子通道蛋白抑制劑是最早上市的抗流感藥物,但其神經(jīng)毒性、長(zhǎng)期服用易產(chǎn)生耐藥毒株和對(duì)B型流感無(wú)效等缺點(diǎn)阻礙了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。近10年里,新的金剛烷胺類(lèi)似物不斷被合成出來(lái),這些衍生物保持了金剛烷胺、金剛乙胺的藥效團(tuán),其中一些化合物抗病毒活性甚至優(yōu)于金剛烷胺和金剛乙胺。這些衍生物對(duì)A型流感病毒顯示出很強(qiáng)的抑制活性,其結(jié)構(gòu)的共同特點(diǎn)是碳環(huán)或雜環(huán)都與金剛烷的基本骨架相連。多數(shù)情況下,雜環(huán)上N原子甲基化后會(huì)降低衍生物抗病毒活性。也有研究者用固態(tài)NMR、液相NMR、X-射線(xiàn)晶體衍射以及分子動(dòng)力模擬計(jì)算等方法來(lái)研究M2離子通道蛋白的結(jié)構(gòu),以闡明M2離子通道的組成、離子通道傳遞機(jī)制及抗藥機(jī)制[21-24]。目前雖然未有新的M2離子通道抑制劑上市,但這些研究結(jié)果對(duì)設(shè)計(jì)新型抗流感病毒藥物的推動(dòng)作用毋容置疑。

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    Progress of Amantadine Derivatives with Antiviral Activity

    XIN Jianchuang, LIU Dan*, WANG Zan(Faculty of Pharmaceutical Engineering, Shenyang University of Chemical Technology, Shenyang 110142, China)

    OBJECTIVE To review the research advances in amantadine derivatives with antiviral activity and to provide ideas for research and development of new anti-influenza and anti-virus drug. METHODS Review related literatures about the recent research progress on amantadine derivatives and analogs. RESULTS Many derivatives and analogs of amantadine were synthesized and their anti-influenza and anti virus activities were evaluated. The structural modification focused on the position 1 and position 2 of admantane. CONCLUSION Several active compounds are found, some of which have more potency than amantadine and rimantadine.

    adamantine derivatives; influence avirus; M2 proton channel inhibitor

    R961

    A

    1007-7693(2013)05-0552-07

    2012-08-11

    辛建創(chuàng),男,碩士生 Tel: (024)89383903 E-mail: xjc1333399@163.com*

    劉丹,女,博士,副教授 Tel: (024)89383903 E-mail: liudan20040318@163.com

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