甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療2型糖尿病的臨床觀察

吳光秀，肖 蓉，周澤華，況小璐，楊 芹

（重慶市涪陵中心醫(yī)院內(nèi)分泌科 408000）

英國糖尿病前瞻性研究結(jié)果表明，2型糖尿?。═ 2DM）患者發(fā)生并發(fā)癥的危險(xiǎn)與患者的高血糖明顯相關(guān)，與糖化血紅蛋白（H b A 1c）正常者（＜6%）相比，H b A 1c越高、血糖越高，心肌梗死和心血管疾病事件的發(fā)生率越高，并且不存在明顯的發(fā)生并發(fā)癥的血糖閾值［1］。由此可見，對于T 2DM患者而言，血糖的控制尤為重要。近年來研究表明，糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生不僅與整體血糖有關(guān)［2］，而且與血糖的波動(dòng)性也有很大的關(guān)系［3］。本研究旨在比較使用1～3種口服降糖藥血糖控制仍然不佳的T 2DM患者，換用格列美脲聯(lián)合甘精胰島素治療的有效性、安全性及該治療方案對胰腺B細(xì)胞分泌功能的改善?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究將2010年1月至2011年12月于本院內(nèi)分泌科門診和住院的120例T 2DM患者納入研究。其中女58例，平均（58.70±11.56）歲；男62例，平均（57.38± 12.24）歲，病程0.6～17.0年，平均（9.21±4.46）年；體質(zhì)量指數(shù)（BM I）20～28k g/m2，已經(jīng)服用了最大耐受劑量的1種、2種或3種降糖藥物至少3個(gè)月，H b A 1c＞7%和空腹血糖（F B G）＞8.0mm o l/L。該120例患者均同意加入該臨床研究，所有患者簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合1999年WHO T 2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)患者；（2）通過正規(guī)糖尿病飲食和合理的運(yùn)動(dòng)量，最大劑量口服降糖藥治療3個(gè)月以上，H b A 1c仍大于7.0%；（3）無嚴(yán)重糖尿病并發(fā)癥或其他并發(fā)癥；（4）無手術(shù)、創(chuàng)傷等應(yīng)激因素。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1型糖尿病患者；（2）孕婦；（3）和納入標(biāo)準(zhǔn)不符的T 2DM患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 本研究為自身對照研究，治療后各檢測數(shù)據(jù)與治療前相比較。停用以前的藥物，治療前抽血檢測空腹血糖（F P G）及餐后2h血糖（2hP G），胰島素、C肽、H b A 1c，并計(jì)算胰島素分泌指數(shù)（HOMA-β）和胰島素抵抗指數(shù)（HOMAI R）。在嚴(yán)格控制飲食和合理運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用甘精胰島素和格列美脲治療，甘精胰島素（賽諾菲－安萬特公司）的初始治療劑量為10U，每晚9：00點(diǎn)皮下注射，隨后每2～3天根據(jù)每位患者F P G結(jié)果調(diào)整劑量，每次調(diào)整1～4U，待F P G在 4.6～6.1mm o l/L為維持治療劑量，當(dāng)患者F P G≤3.9mm o l/L時(shí)，甘精胰島素減量。格列美脲（江蘇揚(yáng)子江生產(chǎn)）起始治療劑量為1～2m g/d，在早餐前1h服用，每7天調(diào)整劑量，最大劑量不超過4m g/d，使2hP G＜10mm o 1/L。12周后重復(fù)監(jiān)測治療前的觀察指標(biāo)。治療前后均予動(dòng)態(tài)血糖檢測系統(tǒng)監(jiān)測血糖。

1.2.2 觀察項(xiàng)目 觀察治療前后的F P G、2hP G、H b A 1c、空腹C肽（F C P）和胰島素、餐后C肽（P C P），并記錄甘精胰島素和格列美脲在治療期間的用量、治療期間低血糖發(fā)生的次數(shù)以及在治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)事件。

1.2.3 療效評定指標(biāo) F P G≤6.1mm o l/L，2hP G≤10.0mm o l/L，H b A c 1≤7.0%為達(dá)標(biāo)，低血糖指標(biāo)為血糖≤3.9mm o l/L。

1.2.4 計(jì)算公式 BM I＝體質(zhì)量（k g）/身高2（m2）。HOMA-β＝20×F i n s/（F P G－3.5）；用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA）計(jì)算〔H o m aβ＝20×空腹胰島素/（F P G－3.5）〕和HOMA-I R指數(shù)模型（HOMA-I R＝F P G×空腹胰島素/22.5），用來評價(jià)胰島素抵抗程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用P EM S 3.1軟件統(tǒng)計(jì)全部數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以±s表示，治療前后比較采用配對t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。通過所監(jiān)測血糖值和空腹胰島素值計(jì)算出的HOMA-β和HOMA-I R數(shù)據(jù)呈偏態(tài)分布，統(tǒng)計(jì)分析前先進(jìn)行對數(shù)轉(zhuǎn)換。

2 結(jié)果

2.1 血糖情況 F P G達(dá)標(biāo)率為95.8%（115/120），2hP G達(dá)標(biāo)率為82.5%（99/120），H b A 1c達(dá)標(biāo)率為74.2%（89/120）。在治療過程中甘精胰島素的平均劑量為（18.0±5.1）U/d，格列美脲的平均治療劑量為3m g/d。與治療前比較，治療12周后患者F B G、2hP G、H b A 1c均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 胰島功能情況 治療前后F C P、P C P、F i n s、z P i n s、HOMA-β、HOMA-I R變化見表2。F C P和P C P均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），HOMA-β升高（P＜0.01），HOMA-I R下降（P＜0.05）。

表1 治療前后F P G、2hP G、H b A 1c的變化±s，n＝120）

表1 治療前后F P G、2hP G、H b A 1c的變化±s，n＝120）

時(shí)間 F P G（m m o l/L） P P G（m m o l/L） H B A 1c（%） 最高血糖（m m o l/L）平均血糖（m m o l/L）血糖總體達(dá)標(biāo)時(shí)間（h/24h）治療前 11.02±1.98 16.41±2.13 9.12±1.34 22.54±5.8114.82±2.31 2.50±2.11治療后 5.91±1.50 8.38±2.23 6.74±1.24 10.87±5.31 6.91±1.34 19.20±2.91t 22.53 24.99 14.34 16.24 32.44 51.09P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

表2 治療前后胰島功能改善的比較±s，n＝120）

表2 治療前后胰島功能改善的比較±s，n＝120）

時(shí)間 F C P（m g/m L） P C P（n g/m L） F i n s（mU/L） 2P i n s（mU/L） HOMA-βHOMA-I R治療前 2.03±0.12 2.71±0.24 3.10±1.90 7.00±6.00 6.00±4.00 1.80±1.30治療后 3.38±0.39 3.65±0.32 4.90±2.70 18.00±15.00 48.00±39.00 1.20±1.00t 36.24 25.74 5.97 7.45 11.73 4.00P 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00 0.00

2.3 低血糖情況 低血糖事件10例（8.33%），均只有輕度的頭昏、心慌，血糖小于4.4mm o l/L，經(jīng)過進(jìn)食后好轉(zhuǎn)。未發(fā)生嚴(yán)重低血糖事件，無不良反應(yīng)事件的發(fā)生。

3 討論

T 2DM是一組遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的以慢性高血糖為特征的代謝群，長期高血糖可引起微血管、大血管及神經(jīng)病變，導(dǎo)致器官的功能減退或衰竭，嚴(yán)重的甚至引起死亡。研究表明，確診為T 2DM時(shí)，B細(xì)胞功能已降低50%［4］，以后隨病程逐漸下降。2009年美國糖尿病協(xié)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)和《中國2型糖尿病防治指南》指出T 2DM經(jīng)口服降糖控制不佳的患者，加用基礎(chǔ)胰島素治療是胰島素治療的第一步。而甘精胰島素為長效胰島素類似物，在人胰島素B鏈羧基末端增加兩個(gè)精氨酸，同時(shí)在A 21位門冬酰氨酸被甘氨酸代替，結(jié)構(gòu)改變使甘精胰島素在機(jī)體內(nèi)能維持［5］提供全天所需的基礎(chǔ)胰島素，避免高胰島素血癥的發(fā)生［6］，防止黎明現(xiàn)象（d o w n p h e n o m e n o n）和S o m o g y i效應(yīng)的發(fā)生，有利于空腹及餐前血糖的控制。注射不受進(jìn)餐和注射時(shí)間的影響，每天1次。格列美脲具有生理性促胰島素分泌的作用，與磺脲類受體65K D a亞單位結(jié)合，起效快、分離快，有效刺激胰島素的Ⅰ相、Ⅱ相分泌，胰島素分泌呈血糖水平依賴性，既有效降低餐后血糖，又不易發(fā)生低血糖［7］；其還可能通過非受體酪氨酸激酶旁路激活胰島素受體后途徑，增加脂肪和肌肉組織細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體4表達(dá)［8－9］，通過胰外作用改善胰島素抵抗。格列美脲半衰期長，安全性好，每天只需服藥1次，患者依從性好。

本研究采用甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療，使血糖迅速達(dá)標(biāo)，高血糖毒性很快解除，使被抑制的B細(xì)胞功能得以恢復(fù)，且日間血糖漂移較小，安全有效，多項(xiàng)研究也表明甘精胰島素使日間的胰島素水平波動(dòng)較?。?0－11］。與治療前相比，治療后全天血糖和H b A 1c均明顯降低，達(dá)到比較理想的個(gè)體化血糖控制目標(biāo)；F C P、P C P分泌分泌水平均明顯升高，HOMA-I R、HOMA-β明顯變化，即胰島B細(xì)胞分泌功能和胰島素抵抗有所恢復(fù)。證實(shí)這種治療方案能有效降低血糖及改善胰島功能。治療效果與崔麗娟等［12］、莊秀怡等［13］的研究相當(dāng)。

低血糖是糖尿病患者胰島素治療、血糖達(dá)標(biāo)的最大障礙［13］。一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖或由此誘發(fā)的心腦血管事件可能會(huì)抵消一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。所以，目前認(rèn)為不但要控制血糖，更要嚴(yán)防低血糖的發(fā)生。本研究表明，甘精胰島素聯(lián)合格列美脲治療低血糖發(fā)生率低，且無嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生，安全性好。

總之，甘精胰島素聯(lián)合格列美脲為T 2DM患者提供了“一針一藥”控制血糖的治療方案，不僅使血糖降至正常范圍，改善胰島素抵抗，同時(shí)減少了低血糖事件發(fā)生。治療過程安全、有效、方便、依從性好，特別實(shí)用于老年糖尿病患者，也便于門診胰島素注射患者的管理，值得臨床推廣。

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