白癜風發(fā)病機制研究

沈斐斐,閔仲生,徐漫遠

(1.南京中醫(yī)藥大學,江蘇南京210046;2.江蘇省中醫(yī)院皮膚科,江蘇南京210029)

白癜風是一種特發(fā)性的皮膚黏膜色素脫失性疾病。我國患病率為0.1%～2.7%,男女發(fā)病大致相等。本病為多病因疾病,其詳細的發(fā)病機制仍未認識清楚,但多集中于以下幾方面。

1 遺傳相關

1.1 遺傳易感性 白癜風的發(fā)病與遺傳相關,有一定的家族聚集現(xiàn)象。劉江波等[1]調(diào)查1 035例白癜風患者發(fā)現(xiàn)159例有家族史,陽性率為15.36%,一級親屬、二級親屬、三級親屬患病率依次遞減,說明血緣關系越近,其發(fā)病的危險性越高。孫秀坤等[2]對286個白癜風家系調(diào)查發(fā)現(xiàn),家族史陽性率為11.6%,男女發(fā)病比例相當,均可遺傳下一代,性聯(lián)遺傳特點未體現(xiàn),結合各自家系圖譜提示絕大多數(shù)符合常染色體顯性遺傳特點。朱必才[3]也報道過1個此類遺傳家系。周福波等[4]調(diào)查5 000例白癜風患者,家族史585例,占11.7%。分析這些患者發(fā)現(xiàn)存在父系遺傳、母系遺傳和其他遺傳方式,故考慮白癜風為多基因遺傳。由于缺少大樣本、多中心的流行病學調(diào)查,白癜風的遺傳方式有待更深入的研究。

1.2 HLA基因 HLA,即人類白細胞抗原,是人體最復雜的多態(tài)系統(tǒng),與疾病的遺傳、免疫等密切相關。劉宏勝等[5]檢測187例漢族白癜風患者和252例正常對照組HLA-I類等位基因發(fā)現(xiàn),白癜風患者HLA-A 2501、HLA-A 30,HLA-B 13 、HLA-B 27 與-Cw 0602等位基因頻率較對照組顯著升高,且上述等位基因在泛發(fā)型患者中升高更明顯;而HLA-A 66頻率則較對照組顯著降低。吳文育等[6]檢測華東地區(qū)漢族白癜風患者HLA-Ⅱ類基因發(fā)現(xiàn)HLA-DQA1 03基因頻率升高,而DQA1 05降低。王等[7]檢測34例北方漢族泛發(fā)型白癜風患者的HLA-DRB1等位基因發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1 0701/02、DRB1 1201/02基因頻率顯著增高,且后者與家族史陽性有關,而HLA-DRB1 0901、DRB1 11降低,此研究結果與郝雁杰[8]的有差異。王雪瑩等[9]檢測吉林地區(qū)漢族白癜風患者發(fā)現(xiàn)HLA-DRB1 07和HLADRB1 12等位基因頻率明顯增高。劉玉梅等[10]檢測廣東漢族泛發(fā)型白癜風患者發(fā)現(xiàn)DRB1 0701等位基因頻率顯著升高,DRw52(DRB3 0101/02、DRB3 0201、DRB3 0301)、DRw53(DRB4 0101/03/05)和 DRw51(DRB5 0101/02、DRB5 0202)明顯降低。以上研究說明,HLA與白癜風發(fā)病密切相關,不同HLA等位基因對于白癜風的發(fā)病呈現(xiàn)保護或促進作用,且其分布存在種族、地域等的差異。

2 免疫相關

2.1 體液免疫 臨床發(fā)現(xiàn),白癜風患者免疫功能有異常,甚至伴發(fā)自身免疫系統(tǒng)疾病,如自身免疫性甲狀腺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、糖尿病等,提示白癜風的發(fā)病與機體免疫狀態(tài)密切相關。朱美財?shù)萚11]檢測19例發(fā)展期白癜風患者和15例穩(wěn)定期患者血清中抗黑素細胞抗體,陽性率分別為79%和27%,其中發(fā)展期有10例抗體滴度高于1∶50。陳謹萍等[12]也在兒童白癜風患者血清中發(fā)現(xiàn)了抗黑素細胞的自身抗體,陽性率為76%,且部分存在高滴度,說明抗黑素細胞抗體滴度與疾病的活動性相平行。又有研究[13]發(fā)現(xiàn),尋常型白癜風患者外周血抗黑素細胞IgG、IgM抗體水平顯著增高,這些抗體可以通過補體選擇性地損傷體外培養(yǎng)的黑素細胞?？姖扇篬14]的研究也發(fā)現(xiàn),尋常型白癜風患者血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM均顯著高于正常對照,而補體C3、C4顯著低于正常對照,推測白癜風患者可能存在體液免疫功能亢進。隨著對抗黑素細胞抗體的研究,對其抗原也進一步得到認識,現(xiàn)已明確包括胞質抗原和胞膜抗原,抗原抗體結合,通過免疫復合物介導產(chǎn)生一系列免疫反應,最終破壞黑素細胞,支持白癜風發(fā)病的免疫損傷機制。

2.2 細胞免疫 近些年學者開始關注細胞免疫在白癜風發(fā)病機制中的作用。王忠等[15]用單克隆抗體技術檢測52例進展期白癜風患者血中的T淋巴細胞亞群,用流式細胞儀定量分析顯示患者外周血CD4+T淋巴細胞明顯減少,CD8+T淋巴細胞增加,CD4+/CD8+比值降低,與正常人比較存在明顯差異,其中泛發(fā)型CD8+T細胞增加明顯,而局限型不明顯?？赡苡捎诜喊l(fā)型皮損范圍大,免疫反應強烈,而局限型反之。Gunduz K等[16]也用同樣方法研究白癜風患者外周血淋巴細胞亞群,發(fā)現(xiàn)其輔助性T細胞的含量明顯降低,CD4+/CD8+比值降低,激活的T細胞的比率也降低。但Pichler[17]發(fā)現(xiàn),CD4+、CD8+T細胞計數(shù)并沒有改變,而CD4+/CD8+比值升高。說明白癜風患者外周血中T淋巴細胞亞群的數(shù)量及比例有一定的差異,可能與疾病的活動性,伴發(fā)疾病等有關,但不可否認細胞免疫對白癜風發(fā)病的影響。

3 黑素細胞相關

1971年,Lerner提出黑素細胞自身破壞學說,認為黑素細胞本身所合成的毒性黑素前體物質的積聚破壞了黑素細胞。但對于這些物質為什么在白癜風患者中會影響其黑素細胞的機制仍不清楚,推測可能與患者表皮黑素細胞功能亢進,存在黑素前體代謝障礙有關。有研究[18]提出,白癜風患者黑素細胞的死亡是對氧化應激的敏感性增加所致。牟寬厚等[19]發(fā)現(xiàn),白癜風的皮損區(qū)存在著黑素細胞缺失,對白癜風有治療作用的一些復方中藥可促進附近黑素細胞的遷移,提示白癜風的發(fā)病又可能與黑素細胞的遷移有關。

4 角質形成細胞相關

1994年,有學者[20]對白癜風皮損進行深入研究發(fā)現(xiàn):皮損處氧化還原狀態(tài)受損,角質形成細胞攝取鈣離子障礙,觸酶減少,且患者此細胞上腎上腺素受體調(diào)節(jié)過度產(chǎn)生過量兒茶酚胺。其推測本病由角質形成細胞原發(fā)性功能障礙所致。Hirobe[21]發(fā)現(xiàn),黑素細胞的各種功能受角質形成細胞的調(diào)控,合成和分泌多種細胞因子為其主要調(diào)控方式。這些細胞因子對黑素細胞生長及其行為起重要調(diào)節(jié)作用,支持白癜風發(fā)病可能與角質形成細胞功能障礙,影響黑素細胞生長因子分泌有關。

5 神經(jīng)相關

Lerner早在1959年就提出了神經(jīng)學說。Cucchi等[22]應用高效液相色譜和電化學檢測法發(fā)現(xiàn),白癜風患者的去甲腎上腺素(NE)、腎上腺素(E)、高香草酸(HVA)和5-羥基吲哚乙酸(5-HIAA)的水平都顯著高于正常組,而活動期患者的NE、3-甲氧-4-羥基苯乙二醇(MHPG)和HVA又高于其穩(wěn)定期水平?？姖扇篬23]運用同樣的方法也發(fā)現(xiàn)NE、E水平在白癜風患者外周血中明顯升高,并與疾病的活動性和病程成正相關。由此推測白癜風患者皮膚神經(jīng)末梢產(chǎn)生的兒茶酚胺類物質破壞黑素細胞并抑制黑素生成。

6 小結

除內(nèi)部因素外,各種外部因素如精神緊張、失眠、暴曬、外傷、手術、接觸化學物品、大量維生素C等也與白癜風的發(fā)病密切相關。綜合各種學說觀點可以認為,白癜風的發(fā)病是可能具有遺傳基因的個體在多種內(nèi)外因素的激發(fā)下導致黑素細胞破壞,黑素生成或黑化過程障礙,最終使黑素脫失。

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