支氣管哮喘發(fā)病機制中細胞因子作用的研究

雷永紅

(廣西省南寧市第三人民醫(yī)院 廣西南寧市 530003)

1 前言

支氣管哮喘是比較常見的一種慢性呼吸道疾病，到目前為止其發(fā)病機制尚未得到明確闡述，普遍接受氣道阻塞，氣道高反應易收縮，過敏和氣道炎癥以及遺傳易感有關[1-3]。認為支氣管哮喘是由肥大細胞、嗜酸粒細胞和T淋巴細胞等免疫活性細胞與其分泌的細胞因子共同參與作用的氣道慢性炎癥。也有人認為是個體的先天免疫系統(tǒng)對病毒或過敏原反應出現(xiàn)異常而導致的一種慢性病[3]。而細胞因子作為免疫活性細胞中的效應因子，其免疫調(diào)節(jié)作用在哮喘發(fā)病機理中處于重要地位[1]。現(xiàn)將細胞因子在哮喘發(fā)病原因中的作用作簡單闡述，為相關學者進行相關研究提供參考資料。

2 相關細胞因子

2.1 IL-4細胞因子

IL-4是由TH0細胞產(chǎn)生，誘發(fā)引導TH0細胞轉化為TH2細胞(TH0、TH1和TH2細胞為T細胞亞群)，并且促進TH2細胞釋放IL-4。TH2細胞可以通過旁分泌和自分泌IL-4因子，逐漸發(fā)展成熟后釋放多種IL[4]。IL-4是B細胞的生長因子，其作用在B淋巴細胞上，刺激B淋巴細胞產(chǎn)生免疫球蛋白E(IgE)；IL-4還可通過B細胞對T細胞的抗原提呈作用，促進IgE介導體液免疫應答，也就是由免疫球蛋白M(IgM)轉變?yōu)槊庖咔虻鞍譋(IgE)，從而引誘哮喘疾病的發(fā)生。

2.2 IL-5細胞因子

IL-5是由EOS、肥大細胞和TH2細胞產(chǎn)生，具有選擇性刺激EOS增殖、募集、浸潤、遷移到呼吸道并釋放出某些細胞毒性蛋白，如陽離子蛋白(ECP)、主要堿性蛋白(MBP)和炎性介質(zhì)，如血小板活化因子(PAF)、白三烯(LT)，從而引起氣道上皮細胞發(fā)生損傷以及氣道高反應[5]。IL-5可使EOS持續(xù)浸潤氣道，杯狀細胞增生，上皮細胞增多，導致局部膠原沉積等改變。IL-5并能協(xié)同IL-4刺激B細胞產(chǎn)生IgE，引起速發(fā)相哮喘疾病反應，進而促進B細胞分化，然后在IL-6的作用下，刺激分泌型IgA的分泌，分泌型IgA介導EOS脫穎粒，從而介導遲發(fā)相哮喘反應。在IL-5因子的很多功能中，通過抑制EOS發(fā)生凋亡從而延長EOS存活時間的功能引起了人們的關注和重視。因IL-5能對氣道炎癥部位EOS活性和侵潤調(diào)節(jié)起到重要作用，所以IL-5成為篩選新型的抗哮喘疾病藥物的一個重要靶點，從而使抗哮喘疾病藥物的研究目標變?yōu)槟芤种艻L-5生成、阻止IL-5受體表達以及活化、尋找相應配體拮抗劑來治療哮喘，將為哮喘治療提供一個新的途徑[6]。

2.3 IL-8細胞因子

IL-8是近年來發(fā)現(xiàn)的中性粒細胞趨化因子和活化因子，多種細胞如肺泡巨噬細胞、支氣管上皮細胞、內(nèi)皮細胞以及中性粒細胞均能合成釋放IL-8，IL-8引起氣道反應性增高致哮喘發(fā)作的機制可能包括[7-8]：趨化T淋巴細胞、中性粒細胞及EOS在氣道黏膜的聚集；具有組胺釋放因子的作用；增加呼吸膜滲透性。研究已證實，IgE水平升高是哮喘患者的重要血清學特征，IL-8可促進IL-4分泌，刺激B細胞合成釋放IgE，導致血清IgE水平升高，IgE與效應細胞表面受體結合后活化肥大細胞，進而釋放炎癥介質(zhì)，趨化EOS等在氣道表面聚集、活化，并釋放細胞毒性蛋白，導致支氣管黏膜上皮細胞損傷脫落，并能引起氣道黏膜下微血管通透性增加，增加氣道粘液分泌。聚集至氣道的EOS和中性粒細胞又能分泌IL-8，形成循環(huán)通路，導致和加重哮喘的發(fā)生。

2.4 IL-10細胞因子

IL-10是近年發(fā)現(xiàn)主要由調(diào)節(jié)性T淋巴細胞分泌的具有抗炎作用的細胞因子，亦稱細胞因子合成抑制因子，抑制T細胞、EOS、NK細胞、B細胞和肥大細胞產(chǎn)生前炎癥因子和趨化因子。IL-10通過抑制EOS表達CD40而發(fā)揮抗過敏效應[9]，加速EOS凋亡。邵莉[9]和Walker C[10]等研究表明哮喘患者血清和支氣管肺泡灌洗液中IL-10因子含量明顯比正常對照組的IL-10含量低。IL-10主要對支氣管哮喘氣道炎性變化發(fā)展的幾個重要環(huán)節(jié)起著負調(diào)節(jié)作用[11]:①阻止抗原提呈：IL-10對氣道炎癥細胞在抗原物質(zhì)誘導下發(fā)生的表達功能均起到較強的阻礙作用，從而控制抗原提呈。②誘導T細胞無效應：IL-10可阻止T細胞受體介導的CD4+T細胞的活化，以IL-10處理T細胞，會導致持久的抗原特異性T細胞無效應[9]。③直接控制哮喘病人氣道重要炎性細胞，并對單核細胞、EOS以及肥大細胞釋放的細胞因子起到直接阻礙作用；提示哮喘患者IL-10分泌減少，可能是導致或加重氣道炎癥的原因之一。

2.5 IL-13細胞因子

IL-13主要由活化TH2細胞產(chǎn)生，活化的單核細胞、CD8+細胞、B細胞等也可分泌少量的IL-13，IL-13與哮喘的關系已有報道[12-14]，IL-13是重要的B細胞刺激因子，可誘導B細胞活化、分化使其活性提高，產(chǎn)生免疫球蛋白類別轉換，合成IgE參與I型超敏反應。IL-13還可直接促進IgE合成，促進EOS與氣道上皮黏附，導致氣道慢性過敏性炎癥反應。因此，認為IL-13是一種能促進IgE生成的細胞因子，但其作用相對于IL-14較弱。另外IL-13和IL-5一樣延長EOS壽命，抑制其凋亡，且呈濃度依賴關系，IL-3可通過EOS炎癥細胞聚集，直接和間接誘導AHR，表明IL-13對哮喘遲發(fā)型反應以及氣道反應性炎癥起著十分重要作用。IL-13缺如時，即使存在有大量的IL-4及IL-5明顯氣道EOS浸潤，AHR亦不能產(chǎn)生。提示以IL-13為靶點的干預措施可能會對哮喘患者產(chǎn)生有益的治療作用。

2.6 TNF-α因子

TNF-α是巨噬細胞分泌產(chǎn)生的肽類炎癥介質(zhì)，是哮喘炎癥過程中關鍵的重要啟動因子，是氣道中強的刺激劑，可誘導產(chǎn)生一系列細胞因子。TNF-α參與氣道炎癥反應是通過作用在呼吸道血管內(nèi)皮細胞增加粘附分子(ICAM-1分子)的表達，促進IL-1和IL-8、PAF等釋放，從而刺激炎癥細胞游走、黏附以及侵潤，引起炎癥反應。近年來，很多研究表明在哮喘病人的痰液、組織活檢以及支氣管肺泡液中均能檢測出較高水平的TNF-α，它極有可能引起AHR。TNF-α因子能促進內(nèi)皮素-1分泌增多，推動平滑肌收縮增殖，其可能是參與AHR以及氣道重構的關鍵機制之一，為此有學者在研究TNF-α與哮喘病的生物作用，并制備拮抗藥物用于治療哮喘病[15]。

3 結束語

綜上所述，通過研究細胞因子在哮喘疾病中產(chǎn)生的作用，可以看出多種細胞因子均參與了哮喘疾病發(fā)病過程[11]。這些細胞因子的研究結果給臨床醫(yī)學治療支氣管哮喘疾病提供了特異性靶點，也提示了對抑制和逆轉哮喘有關炎癥反應的可靠信息。因此，研究細胞因子產(chǎn)生的作用以及相關治療方法對研究防治哮喘疾病的新型藥物能起到一定的幫助作用。

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