NT-proBNP與腹膜透析患者心功能和容量負(fù)荷的研究進(jìn)展

黎 偉綜述，廖蘊華審校 (廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，廣西 南寧 530021)

腹膜透析(pertoneal dialysis，PD)是終末期腎臟病患者的有效替代方式之一，容量超負(fù)荷是腹膜透析患者常見的臨床問題［1］，長期容量超負(fù)荷導(dǎo)致左室肥厚、高血壓、心力衰竭等心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，液體和鈉清除不良是腹膜透析患者死亡的獨立危險因素，早期識別及治療心血管疾病(CVD)有助于降低心血管事件的發(fā)生［2］。有些腹透患者早期對容量超負(fù)荷往往無明顯的臨床癥狀和體征，而診斷高血容量負(fù)荷和心功能衰竭主要依靠癥狀、體征、超聲心電圖、人體生物電導(dǎo)率等，易受主觀因素影響且難以發(fā)現(xiàn)早期病變，所以需要一個更簡便、有效及敏感的方法早期診斷腹透患者容量負(fù)荷和心力衰竭，以提高患者的生活質(zhì)量和預(yù)后，減少并發(fā)癥和死亡率。N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)作為一種早期的、無創(chuàng)的方法，在非透析患者心力衰竭的診斷、嚴(yán)重程度分級和預(yù)后判斷等方面有重要價值［3］。國內(nèi)學(xué)者樂理報道，NT-proBNP水平越高其心力衰竭的分級越高，且經(jīng)抗心力衰竭治療后NT-proBNP水平顯著降低［4］。國外學(xué)者認(rèn)為，對接受透析治療的終末期腎病患者來講，NT-proBNP水平可作為其心血管事件發(fā)生率的一個預(yù)測因子［5-6］，且當(dāng)前對腹膜透析患者尚無準(zhǔn)確、特異評估容量超負(fù)荷的生物學(xué)標(biāo)志物，而NT-proBNP水平與容量負(fù)荷呈正相關(guān)，能反映機體的容量負(fù)荷和心力衰竭的狀態(tài)，可作為評價腹膜透析患者容量負(fù)荷和心功能的生物學(xué)指標(biāo)之一。本文就此問題的研究進(jìn)展作一綜述。

1 NT-proBNP生物學(xué)特性

腦鈉肽于1988年首次提出，由日本學(xué)者首次從豬腦組織提取，隨后很快發(fā)現(xiàn)起源于心臟，以心臟中含量最高。人體1號染色體短臂遠(yuǎn)端的BNP基因轉(zhuǎn)錄為成熟的含692 bp的mRNA，然后翻譯為含134個氨基酸的BNP前體原。在細(xì)胞分泌顆粒里，BNP前體原被裂解為含108個氨基酸的BNP前體，進(jìn)入血液循環(huán)后同比例的被切割為具有生物活性的含32個氨基酸的腦鈉肽(BNP)和無生物活性的含76個氨基酸N末端腦鈉肽前體proBNP(NT-proBNP)。與其他鈉肽家族成員一樣，BNP也有最基本的化學(xué)結(jié)構(gòu)，即兩個半胱氨酸之間的17個氨基酸分子環(huán)和一個二硫鍵。刺激并增加BNP及NT-proBNP的合成和分泌的因素主要是心肌壁應(yīng)力。此外，如心肌缺血、內(nèi)分泌因素(旁分泌)調(diào)制的其他神經(jīng)激素和細(xì)胞因子亦可影響到BNP和NT-proBNP的合成和分泌。NT-proBNP主要通過腎小球濾過清除，而BNP主要通過鈉肽C受體和金屬中性內(nèi)切酶降解［7］，所以NT-proBNP水平受腎臟功能影響更大，對于終末期腎臟病患者而言，NT-proBNP水平更能體現(xiàn)心臟功能的變化，是左心功能不全和容量負(fù)荷的靈敏標(biāo)志物［8-9］。兩者的代謝途徑不一樣，且NT-proBNP的半衰期比BNP長(120分VS 22分)，在血清標(biāo)本中有更好的穩(wěn)定性，不易受血清中諸如三酯甘油、膽紅素和血紅蛋白等分子干擾，與地高辛等藥物之間無明顯作用，在低溫中保存可長達(dá)數(shù)月。作為早期心功能損害的標(biāo)志物，NT-proBNP可能更為敏感［9］，且腹膜透析的交換并不影響NT-proBNP水平的檢測［10］，因此其臨床應(yīng)用越來越廣泛。

2 腹膜透析合并心功能不全患者NT-proBNP的研究

PD患者高容量負(fù)荷常常可導(dǎo)致左室壁的牽拉及左室心肌細(xì)胞的增生，而后兩者都可促進(jìn)NT-proBNP的分泌，使其水平增高［11］。Lee等對30例長期腹膜透析患者的研究發(fā)現(xiàn)，左心肥大和左心功能衰竭的患者，其NT-proBNP水平較無上述癥狀的患者高［12］，張新等也有相類似的報道［13］。Wang等對230例PD患者的前瞻性隊列研究發(fā)現(xiàn):PD患者的NT-proBNP水平與其左心室重量指數(shù)、左室射血分?jǐn)?shù)呈正相關(guān)，同時是PD患者發(fā)生充血性心力衰竭、心血管死亡事件危險的重要預(yù)測指標(biāo)［14］。有的學(xué)者認(rèn)為，NT-proBNP測定可用來確診疑有心功能不全的患者。BAY［15］等報道，當(dāng) NT-proBNP水平＜357 pmol/L時，97%的患者左室射血分?jǐn)?shù)＞40%。同時學(xué)者建議把NT-proBNP作為心臟異常的敏感指標(biāo)，包括左心室肥厚、心房纖維化和心臟瓣膜病等［16-17］。劉斌報道，NT-proBNP水平與老年患者舒張性心功能不全顯著相關(guān)［18］，但當(dāng)前PD患者NT-proBNP水平與舒張性心功能不全關(guān)系的相關(guān)報道仍較少，亟待進(jìn)一步研究。

3 腹膜透析患者容量負(fù)荷與NT-proBNP的研究

盡管生物電阻率可用于評價機體的容量狀態(tài)［19］，但諸如截肢、裝有心臟起搏器及深靜脈血栓的患者卻受到限制，而且不能評估心功能。已有文獻(xiàn)表明，血液透析患者的NT-proBNP水平跟容量負(fù)荷過重有關(guān)［20-21］。血液透析后，血漿NT-proBNP水平明顯下降 ，提示血容量負(fù)荷過重是促進(jìn)NT-proBNP分泌的一個重要因素［22］。在腹膜透析中也有類似的報道。Lee等報道，在腹膜透析中，不僅僅是心肌細(xì)胞牽拉，容量超負(fù)荷亦是NT-proBNP水平增高的原因［12］。張新等研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平與人體生物電阻率ρ(反映人體負(fù)荷狀態(tài)與細(xì)胞外液含量)呈負(fù)相關(guān)［13］，即與容量負(fù)荷呈正相關(guān)，高容量負(fù)荷的腹膜透析患者有更高的NT-proBNP水平，提示檢測NT-proBNP水平可用來反映PD患者的容量負(fù)荷狀態(tài)，這對指導(dǎo)腹膜透析類型的臨床應(yīng)用有重要意義。Davenport報道，血漿 NT-proBNP水平的改變與細(xì)胞外液(ECW)、全身體液容量(TBW)及ECW/TBW成正比，其下降絕對值越高，ECW、TBW和ECW/TBW下降的絕對值亦越高，收縮壓也明顯增高，反之亦然［23］。Papakrivopoulou等對115例腹膜透析的隊列研究發(fā)現(xiàn)，NT-proBNP水平最高的組，其ECW/TBW的值亦最高，提示容量超負(fù)荷［24］。Alehagen等報道，更應(yīng)該把NT-proBNP和殘余腎功能、殘余尿和容量負(fù)荷綜合聯(lián)系以評估腹透患者機體容量狀態(tài)［25］。

有的學(xué)者持相反的意見。Granja就曾報道NT-proBNP水平和血容量負(fù)荷無正相關(guān)關(guān)系［26］。Bavek等報道，在APD和CAPD患者比較中，前者的NT-proBNP水平和LVMI都要比后者高，這可能與APD其緩慢超濾使液體流動受限有關(guān)，而非容量負(fù)荷［27］。

目前，NT-proBNP在腹膜透析中的研究越來越多，越來越受到關(guān)注，但其水平的變化仍受到炎性反應(yīng)因子如interleukin-6(IL-6)、CRP等影響［28］，甚至有些實驗得出相反的結(jié)果，仍需大型研究深入探討，以便臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

［1］ 俞雨生.重視容量負(fù)荷因素對腹膜透析的影響［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2008，17(2):143.

［2］ Ates K，Nergizoglu G，Keven K，et al.Effect of fluid and sodium removal on mortality in peritoneal dialysis patients［J］.Kidney Int，2001，60(2):767.

［3］ Zile M R，Gaasch W H，Carroll J D，et al.Heart failure with a normal ejection fraction:is measurement of diastolic function necessary to make the diagnosis of diastolic heart failure?［J］.Circulation，2001，104(7):779.

［4］ 樂 理.NT-腦鈉肽在慢性心力衰竭診斷及療效評價的價值分析［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2011(30):6360.

［5］ Svensson M，Gorst-Rasmussen A，Schmidt E B，et al.NT-pro-BNP is an independent predictor of mortality in patients with end-stage renal disease［J］.Clin Nephrol，2009，71(4):380.

［6］ Satyan S，Light R P，Agarwal R.Relationships of N-terminal pro-B-natriuretic peptide and cardiac troponin T to left ventricular mass and function and mortality in asymptomatic hemodialysis patients［J］.Am J Kidney Dis，2007，50(6):1009.

［7］ Weber M，Hamm C.Role of B-type natriuretic peptide(BNP)and NT-proBNP in clinical routine［J］.Heart，2006，92(6):843.

［8］ Takami Y，Horio T，Iwashima Y，et al.Diagnostic and prognostic value of plasma brain natriuretic peptide in non-dialysisdependent CRF［J］.Am J Kidney Dis，2004，44(3):420.

［9］ Seino Y，Ogawa A，Yamashita T，et al.Application of NT-proBNP and BNP measurements in cardiac care:a more discerning marker for the detection and evaluation of heart failure［J］.Eur J Heart Fail，2004，6(3):295.

［10］ Obineche E N，Pathan J Y，F(xiàn)isher S，et al.Natriuretic peptide and adrenomedullin levels in chronic renal failure and effects of peritoneal dialysis［J］.Kidney Int，2006，69(1):152.

［11］ Wang A Y，Lam C W，Yu C M，et al.N-terminal probrain natriuretic peptide:an independent risk predictor of cardiovascular congestion，mortality，and adverse cardiovascular outcomes in chronic peritoneal dialysis patients［J］.J Am Soc Nephrol，2007，18(1):321.

［12］ Lee J A，Kim D H，Yoo S J，et al.Association between serum n-terminal pro-brain natriuretic peptide concentration and left ventricular dysfunction and extracellular water in continuous ambulatory peritoneal dialysis patients［J］.Perit Dial Int，2006，26(3):360.

［13］ 張 新，姜 楓，孟 娟.腹膜透析患者血N端腦鈉肽與心功能及容量負(fù)荷的關(guān)系［J］.中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志，2008，(6):526.

［14］ Zeng C，Wei T，Jin L，et al.Value of B-type natriuretic peptide in diagnosing left ventricular dysfunction in dialysis-dependent patients［J］.Intern Med J，2006，36(9):552.

［15］ Bay M，Kirk V，Parner J，et al.NT-proBNP:a new diagnostic screening tool to differentiate between patients with normal and reduced left ventricular systolic function［J］.Heart，2003，89(2):150.

［16］ Luchner A，Hengstenberg C，Lowel H，et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide after myocardial infarction:a marker of cardio-renal function［J］.Hypertension，2002，39(1):99.

［17］ Raymond I，Groenning B A，Hildebrandt P R，et al.The influence of age，sex and other variables on the plasma level of N-terminal pro brain natriuretic peptide in a large sample of the general population［J］.Heart，2003，89(7):745.

［18］ 劉 斌.N-末端腦鈉肽前體在老年舒張性心力衰竭患者中的診治價值［J］.吉林醫(yī)學(xué)，2010(32):5728.

［19］ Davenport A，Willicombe M K.Hydration status does not influence peritoneal equilibration test ultrafiltration volumes［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2009，4(7):1207.

［20］ Booth J，Pinney J，Davenport A.N-terminal proBNP--marker of cardiac dysfunction，fluid overload，or malnutrition in hemodialysis patients?［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5(6):1036.

［21］ Jacobs L H，van de Kerkhof J J，Mingels A M，et al.Inflammation，overhydration and cardiac biomarkers in haemodialysis patients:a longitudinal study［J］.Nephrol Dial Transplant，2010，25(1):243.

［22］ Nishikimi T，F(xiàn)utoo Y，Tamano K，et al.Plasma brain natriuretic peptide levels in chronic hemodialysis patients:influence of coronary artery disease［J］.Am J Kidney Dis，2001，37(6):1201.

［23］ Davenport A.Changes in N-terminal pro-brain natriuretic peptide correlate with fluid volume changes assessed by bioimpedance in peritoneal dialysis patients［J］.Am J Nephrol，2012，36(4):371.

［24］ Papakrivopoulou E，Lillywhite S，Davenport A.Is N-terminal probrain-type natriuretic peptide a clinically useful biomarker of volume overload in peritoneal dialysis patients?［J］.Nephrol Dial Transplant，2012，27(1):396.

［25］ Alehagen U，Lindstedt G，Eriksson H，et al.Utility of the amino-terminal fragment of pro-brain natriuretic peptide in plasma for the evaluation of cardiac dysfunction in elderly patients in primary health care［J］.Clin Chem，2003，49(8):1337.

［26］ Granja C A，Tailor P T，Gorban-Brennan N，et al.Brain natriuretic peptide and impedance cardiography to assess volume status in peritoneal dialysis patients［J］.Adv Perit Dial，2007，23:155.

［27］ Bavbek N，Akay H，Altay M，et al.Serum BNP concentration and left ventricular mass in CAPD and automated peritoneal dialysis patients［J］.Perit Dial Int，2007，27(6):663.

［28］ Paniagua R，Amato D，Mujais S，et al.Predictive value of brain natriuretic peptides in patients on peritoneal dialysis:results from the ADEMEX trial［J］.Clin J Am Soc Nephrol，2008，3(2):407.