五味子多糖誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

孟天嬌，姜亞磊，閆曉英，狄 烊綜述,金 宏，齊 玲審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.臨床本科班，2.實(shí)驗(yàn)中心，3.病理教研室，吉林 吉林 132013)

·綜 述·

五味子多糖誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展

ResearchprogressofgliomacellsapoptosisinducedbySchisandrachinensispolysaccharide

孟天嬌1，姜亞磊1，閆曉英1，狄 烊1綜述,金 宏2*，齊 玲3審校

(吉林醫(yī)藥學(xué)院：1.臨床本科班，2.實(shí)驗(yàn)中心，3.病理教研室，吉林 吉林 132013)

細(xì)胞凋亡異常是許多惡性腫瘤顯著的生物學(xué)特征之一，與腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。腫瘤不僅是細(xì)胞增殖和分化異常的疾病，也是細(xì)胞凋亡異常的疾病。五味子多糖具有某種特殊作用，在一定程度上可以影響腫瘤細(xì)胞的凋亡。因此本文針對五味子多糖對腦膠質(zhì)瘤瘤細(xì)胞的凋亡情況對機(jī)體的影響作用進(jìn)行綜述。

五味子多糖;腦膠質(zhì)瘤;細(xì)胞凋亡;機(jī)制

Bcl-2是與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)的蛋白，主要位于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。Bcl-2為凋亡抑制因子，其表達(dá)的情況很大程度上反應(yīng)腫瘤細(xì)胞的凋亡情況。實(shí)驗(yàn)研究表明，腦膠質(zhì)瘤病理分級越高，腫瘤細(xì)胞中bcl-2的表達(dá)量越高，抗凋亡能力越強(qiáng)[4]；同時(shí)Bcl-2也能導(dǎo)致細(xì)胞凋亡受阻，而細(xì)胞增殖和凋亡的不平衡狀態(tài)是導(dǎo)致腫瘤惡性生長的基礎(chǔ)[5-6]。Wang A等[7]研究發(fā)現(xiàn)Embelin能通過調(diào)節(jié)Bax和Bcl-2的轉(zhuǎn)移，進(jìn)而激活半胱天冬酶蛋白，誘導(dǎo)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡；二氯乙酸的化合物，能夠轉(zhuǎn)移糖代謝葡萄糖氧化，誘導(dǎo)FOXO3和P53蛋白的表達(dá)，導(dǎo)致BH3-only蛋白過度表達(dá)，促進(jìn)Bax蛋白依賴性的細(xì)胞，完成細(xì)胞凋亡[8]。通過研究發(fā)現(xiàn)在人腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中存在一種特殊的小分子RNAmiR-136，其含量與Bcl-2呈相互制約的現(xiàn)象，猜想其可能在人腦膠質(zhì)瘤起到抑制腫瘤的作用[9]，進(jìn)而為我們影響腫瘤的發(fā)生進(jìn)展提供了思路。

而實(shí)驗(yàn)中通過不同濃度的五味子多糖作用于腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞后，對bcl-2都有不同程度的影響。由此可以推測，五味子多糖可能通過影響腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞中bcl-2的含量或者改變其表達(dá)的方式，進(jìn)而影響膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡程序，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。

2 通過影響SOD表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)是生物體內(nèi)最重要的抗氧化劑，而在生物體中的抗氧化作用，決定于機(jī)體能否高效清除氧離子、能否有效地降低對機(jī)體毒性更強(qiáng)的氫氧根離子的生成，被稱為一線抗氧化劑。據(jù)報(bào)道，腫瘤細(xì)胞凋亡與活性氧濃度變化有密切關(guān)系，能通過氧化應(yīng)激的形式而影響腫瘤細(xì)胞的凋亡[10-11]。近年通過研究表明，一些植物化學(xué)物質(zhì)具有抗氧化的特性，專家們猜想其可以通過飲食來預(yù)防惡性腫瘤的侵襲，抵抗氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡的影響[12]，而是否五味子也同樣具有此種特性，還有待研究。

SOD與氧化應(yīng)激關(guān)系密切，相互作用，相互影響。首先，SOD、谷胱甘肽過氧化物酶等的活性取決于腫瘤細(xì)胞對氧化應(yīng)激的敏感性[13];其次，SOD在一定程度上能夠抑制機(jī)體的氧化應(yīng)激過程[14-15]。所以說，SOD可能通過控制機(jī)體氧化應(yīng)激過程來影響腫瘤的生長狀況。

有研究表明，經(jīng)過五味子多糖灌胃的荷瘤小鼠比對照組小鼠血漿SOD水平明顯升高[16]，從中可以推測，該藥能調(diào)動(dòng)或激活機(jī)體內(nèi)源性抗氧化體系，使生物體活性氧的生成與清除失去平衡，產(chǎn)生一種氧脅迫環(huán)境，從而使一些關(guān)鍵的生物大分子如DNA、蛋白、細(xì)胞膜等受到氧化損傷，最后達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞有絲分裂、突變及死亡[17]。

3 通過影響VEGF表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是近年發(fā)現(xiàn)一種與血管增殖有關(guān)的多肽生長因子，又稱血管通透因子(VPF)或促血管因子(VAS)，是一種高度特異作用于內(nèi)皮細(xì)胞的糖蛋白[18]，因此，VEGF對生理性血管生成過程十分重要。VEGF在原位腫瘤的形成和生長以及轉(zhuǎn)移癌的形成中，特別是在腦腫瘤的形成、生長、轉(zhuǎn)移、瘤周腦水腫形成等方面發(fā)揮著作用[19]。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤在直徑<2 mm時(shí)，腫瘤細(xì)胞通過彌漫作用吸取營養(yǎng)，腫瘤進(jìn)一步長大，則須依賴新生的毛細(xì)血管提供養(yǎng)分；與此同時(shí)，血管通透性增加，促進(jìn)了腫瘤的生長、浸潤甚至轉(zhuǎn)移，VEGF在這過程中起了極為重要的作用[20]。因此，如果我們可以通過抑制VEGF的表達(dá)，進(jìn)而阻斷腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長的營養(yǎng)血供，使腫瘤達(dá)到自我凋亡的效果。目前研究發(fā)現(xiàn)五味子多糖對VEGF的表達(dá)有明顯抑制作用[21]，對促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡具有一定的意義。

4 通過影響Caspase-8表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

Caspase-8在參與腫瘤細(xì)胞凋亡中起到了重要的作用，其在死亡配體作用于線粒體的情況下可以誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡[22]，對神經(jīng)膠質(zhì)瘤疾病的治療具有積極意義。研究發(fā)現(xiàn)，Caspase-8在人類和小鼠體內(nèi)卻特別缺乏[23]，而目前一些研究表明一定濃度的五味子多糖能影響其含量的變化，這就對腦膠質(zhì)瘤的治療具有非常重要的積極意義。

國外研究中，發(fā)現(xiàn)可以通過CD95及其抗體來激活Caspase域，以驅(qū)動(dòng)星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡的敏感性[24]，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。同樣，可拆卸的凋亡抑制因子與半胱天冬酶域結(jié)合，也能夠增加人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系的靈敏度[25]，證明可以通過影響細(xì)胞因子的途徑來改變caspase-8的含量。在多糖方面，其中水溶性殼聚糖可以激活caspase-8活性，通過增加TNF-R1表達(dá)，使FAS表達(dá)下降，進(jìn)而增進(jìn)死亡受體信號的傳導(dǎo)，誘導(dǎo)凋亡的發(fā)生，其凋亡的作用可能與TNFalpha或TNF-R1的互動(dòng)有關(guān)[26]。而是否五味子多糖也通過此途徑來完成細(xì)胞的凋亡，需學(xué)者進(jìn)一步探索。

5 展 望

細(xì)胞凋亡在細(xì)胞生長過程中具有重要意義[27]。腦膠質(zhì)瘤在機(jī)體內(nèi)浸潤性生長方式，惡性度極高，使手術(shù)困難極大，如果能通過藥物使腦膠質(zhì)瘤本體發(fā)生凋亡，從而在盡量少破壞腦細(xì)胞的情況下達(dá)到控制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的目的。五味子多糖在一定濃度下能夠抑制腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長，其中很可能是通過促進(jìn)腦膠質(zhì)瘤細(xì)胞的凋亡而控制腫瘤細(xì)胞的生長，然而具體通過什么途徑還有待研究。

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1673-2995(2013)04-0280-03

R739.4

A

1通過影響bcl-2表達(dá)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡

吉林省教育廳項(xiàng)目(2011281,2012330,2012329;吉林醫(yī)藥學(xué)院大學(xué)生科研基金(671921).

孟天嬌(1991-)，女(漢族)，在讀本科.

金 宏(1977-)，女(漢族)，講師,碩士.

2013-05-06)

五味子為木蘭科五味子的干燥成熟果實(shí)的提取物，具有保肝、抗疲勞、免疫促進(jìn)、抗腫瘤、抗氧化及抗衰老等[1]多種藥理作用。而研究結(jié)果表明，高濃度的五味子多糖有較好的抑瘤作用[2]，同時(shí)實(shí)驗(yàn)顯示，五味子多糖在抑瘤的同時(shí)對荷瘤小鼠的免疫器官有較好的保護(hù)作用,從而可知，五味子多糖具有輕度抑制腫瘤形態(tài)學(xué)表現(xiàn)，能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡、瘤內(nèi)及瘤周炎癥反應(yīng)明顯。然而瘤細(xì)胞壞死與對照組相當(dāng)，可以推測五味子多糖的抑瘤作用可能不是直接殺死瘤細(xì)胞，而是與細(xì)胞凋亡以及活化免疫細(xì)胞有關(guān)[3]。