正確評(píng)價(jià)和使用疫苗

何海蓉，劉秀梵

(1.江蘇南農(nóng)高科技股份有限公司，江蘇江陰214405；2.揚(yáng)州大學(xué)農(nóng)業(yè)部畜禽傳染病重點(diǎn)開(kāi)放實(shí)驗(yàn)室，江蘇揚(yáng)州225001)

1 對(duì)疫苗作用的認(rèn)識(shí)

1.1 認(rèn)為疫苗免疫能產(chǎn)生不再感染的免疫力

很多人有完全依賴(lài)疫苗的錯(cuò)誤認(rèn)識(shí)，主要來(lái)源于對(duì)疫苗免疫產(chǎn)生免疫力的理解有偏差，認(rèn)為動(dòng)物在用預(yù)防某種病的疫苗免疫后，就不可能再感染該病的病原體，不會(huì)再發(fā)生該病，也就是說(shuō)疫苗免疫產(chǎn)生了不再感染的免疫力。在所有的疫苗中，只有預(yù)防人類(lèi)天花的牛痘疫苗，能產(chǎn)生這種不再感染的免疫力。天花之所以成為人類(lèi)全球消滅的第一個(gè)傳染病，與牛痘疫苗能產(chǎn)生這種不再感染的終生免疫力有關(guān)，當(dāng)然與天花病毒的其他生物學(xué)特性也有關(guān)，如宿主單一（僅靈長(zhǎng)類(lèi)中的人類(lèi)感染，人類(lèi)是天花病毒的唯一宿主）、感染者或死亡或完全康復(fù)而獲得終生免疫，沒(méi)有康復(fù)帶毒的情況。在動(dòng)物疫苗中，只有牛瘟疫苗產(chǎn)生的免疫力十分堅(jiān)強(qiáng)，與牛痘疫苗相似（雖然達(dá)不到牛痘疫苗那樣產(chǎn)生不感染的免疫力），是使牛瘟成為人類(lèi)全球消滅的第一個(gè)動(dòng)物傳染病的重要原因之一。

由于絕大多數(shù)動(dòng)物疫苗不能產(chǎn)生不感染的免疫力，也就是說(shuō)動(dòng)物在用一種病的疫苗免疫后，還可以感染該病的病原體，并在其中繁殖和排出。針對(duì)不同病原體的疫苗產(chǎn)生的免疫力是不同的，針對(duì)同一病原體的不同疫苗產(chǎn)生的免疫力也是不一樣的。疫苗產(chǎn)生免疫力的評(píng)價(jià)分為臨床保護(hù)和感染保護(hù)兩個(gè)層次。臨床保護(hù)是保護(hù)不發(fā)生死亡或不出現(xiàn)臨床癥狀，感染保護(hù)是免疫動(dòng)物在強(qiáng)毒攻擊時(shí)，病毒在體內(nèi)的復(fù)制能力（載毒量）下降和排出持續(xù)時(shí)間縮短。按照這種評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，牛痘疫苗的臨床保護(hù)率100%，感染保護(hù)率100%。而其他的所有疫苗都達(dá)不到這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)，有的臨床保護(hù)率雖達(dá)到100%，但感染保護(hù)力肯定達(dá)不到，而大多數(shù)疫苗的臨床保護(hù)率達(dá)不到100%，感染保護(hù)率就更差。

1.2 疫苗的作用

上面已提到，絕大多數(shù)疫苗都不能產(chǎn)生不感染的免疫力，而只能產(chǎn)生保護(hù)不發(fā)生臨床疾病的免疫力，因此疫苗的作用就是防止和減少臨床疾病造成的損失，同時(shí)也降低免疫動(dòng)物在強(qiáng)毒攻擊時(shí)強(qiáng)毒在體內(nèi)復(fù)制的能力。應(yīng)該注意，不同疫苗產(chǎn)生的免疫力，不僅其臨床保護(hù)率差別很大，而降低強(qiáng)毒復(fù)制的保護(hù)率差異可能更顯著。

2 對(duì)免疫動(dòng)物群體的認(rèn)識(shí)

2.1 疫苗免疫產(chǎn)生的免疫力群體中個(gè)體間存在較大的差異

遺傳差異、母源抗體水平差異和各種原因帶來(lái)的差異，使疫苗免疫的動(dòng)物群體中個(gè)體產(chǎn)生的免疫力之間存在較大的差異。如檢測(cè)抗體水平，群體中的個(gè)體常呈正態(tài)分布：即大部分個(gè)體為中等水平，一小部分為很低水平，而另一小部分為很高水平。疫苗免疫后個(gè)體產(chǎn)生的免疫力的不均一性，通常用離散度來(lái)表示，離散度愈大，很高水平和很低水平個(gè)體所占的比例就愈大，帶來(lái)的問(wèn)題也愈多。因此，在免疫群體中如果有強(qiáng)毒存在，或從外面引入了強(qiáng)毒，那些免疫力低的個(gè)體就可感染強(qiáng)毒，并大量復(fù)制和排出，在群體中形成循環(huán)傳播，造成免疫群體的非典型發(fā)病。

2.2 疫苗免疫前后動(dòng)物群體感染強(qiáng)毒的狀況

疫苗免疫前動(dòng)物群體已感染強(qiáng)毒，在這種情況下疫苗接種往往會(huì)激發(fā)疾病的發(fā)生或流行。疫苗免疫不能清除動(dòng)物群體中已經(jīng)存在的強(qiáng)毒感染，而已經(jīng)存在的感染會(huì)嚴(yán)重影響疫苗免疫正常免疫力的產(chǎn)生。

疫苗免疫時(shí)未感染強(qiáng)毒，而在免疫后尚未產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)免疫力之前發(fā)生強(qiáng)毒感染，也會(huì)引起發(fā)病和影響正常免疫力的產(chǎn)生。

疫苗免疫已產(chǎn)生堅(jiān)強(qiáng)免疫力以后動(dòng)物群體感染強(qiáng)毒，如個(gè)體免疫力離散度不大，可能暫時(shí)不表現(xiàn)異常，但強(qiáng)毒如能在群體中持續(xù)存在，則隨著時(shí)間的推移而免疫力下降時(shí)，就可引起發(fā)?。蝗鐐€(gè)體免疫力離散度大，則免疫力很低的個(gè)體就可能發(fā)病，造成免疫群體的非典型流行。從以上的情況看，防止強(qiáng)毒進(jìn)入疫苗免疫群體非常重要，而這不是疫苗免疫本身能做到的，卻是消滅傳染源和切斷傳播途徑的生物安全措施能做到的。

3 疫苗產(chǎn)生的免疫力的局限性

3.1 有的病原體有很多血清型，各型之間完全沒(méi)有交叉保護(hù)或交叉保護(hù)很差，如FMDV,我國(guó)流行的有A、O、A sia 1三個(gè)主型，互相間均無(wú)交叉保護(hù)。甚至同一血清型中不同亞型或變異型之間的交叉保護(hù)也很差。

3.2 有的病原體變異很快，疫苗對(duì)新出現(xiàn)的變異型交叉保護(hù)比較差，如H5N1禽流感。疫苗更新的速度遠(yuǎn)趕不上病毒變異的速度。

3.3 有些病原體的遺傳型、血清型和保護(hù)型很復(fù)雜，如雞的IBV,很難評(píng)價(jià)疫苗對(duì)流行毒株的交叉保護(hù)作用。

3.4 有些病原體雖然只有一個(gè)血清型，如CSFV和NDV,因?yàn)榱餍兄昱c疫苗株之間的抗原性差異已積累到一定程度，雖然臨床交叉保護(hù)還可以，但對(duì)流行株的感染保護(hù)就很差，流行株攻擊后病毒載量高，排毒率高，排毒時(shí)間長(zhǎng)。

3.5 有些疫苗病毒有殘余毒力，如IBD疫苗毒本身可引起免疫抑制,有的疫苗毒可引起臨床或亞臨床疾病，有的可與流行毒發(fā)生重組，使流行株的遺傳型、血清型和保護(hù)型更加復(fù)雜。

4 免疫失敗的原因

4.1 母源抗體或基礎(chǔ)免疫抗體很高時(shí)免疫

免疫程序不合理，如禽流感在高母源抗體水平下，早期免疫效果常常不理想。

4.2 疫苗抗原與臨床野毒抗原性的差異

由于抗原性的差異導(dǎo)致免疫失敗或免疫效力下降，如非典型新城疫的出現(xiàn)。

4.3 疫苗的保存和使用存在問(wèn)題

保存條件及運(yùn)輸冷鏈系統(tǒng)，疫苗的貯存和運(yùn)輸都通過(guò)冷鏈系統(tǒng)維持疫苗的生物學(xué)活性。

4.4 引起免疫抑制的因素

霉菌毒素，存在免疫抑制性病原體感染，中等偏強(qiáng)毒力法氏囊活疫苗對(duì)新城疫、禽流感免疫的影響等。

4.5 疫苗本身存在問(wèn)題

原材料的標(biāo)準(zhǔn)化、疫苗的毒力、抗原含量、病毒滴度的穩(wěn)定性；活疫苗純凈性、稀釋液質(zhì)量、滅活疫苗佐劑問(wèn)題。

5 如何科學(xué)合理用好疫苗

伴隨著我國(guó)養(yǎng)殖業(yè)規(guī)?；?、集約化程度的提高，一批規(guī)模化養(yǎng)殖集團(tuán)逐步建立了自己的健康養(yǎng)殖及動(dòng)物疫病防控體系，少數(shù)集團(tuán)如廣東溫氏食品集團(tuán)股份有限公司建立了與獸用疫苗企業(yè)疫苗質(zhì)量檢驗(yàn)平臺(tái)相接軌的疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià)平臺(tái)?？刂苿?dòng)物傳染病中的兩個(gè)環(huán)節(jié)：消滅傳染源、切斷傳播途徑是通過(guò)我們健康的養(yǎng)殖體系和疫病監(jiān)測(cè)體系來(lái)實(shí)現(xiàn)的，提高易感動(dòng)物的免疫力通過(guò)疫苗質(zhì)量評(píng)價(jià)體系選擇優(yōu)質(zhì)疫苗、制訂科學(xué)的免疫程序、評(píng)價(jià)疫苗免疫效果來(lái)實(shí)現(xiàn)，主要做好以下幾個(gè)方面工作：

5.1 控制好引種

動(dòng)物群體中攜帶的病毒主要來(lái)源一是通過(guò)引種引入，二是在免疫失敗后頻繁更換活疫苗，甚至引入多價(jià)活疫苗所致。由于動(dòng)物群體病原攜帶狀況復(fù)雜，并且多病原循環(huán)存在，難以清除，在疫苗的選擇壓力下容易出現(xiàn)變異，疫病防控難度加大。

例如大家比較關(guān)注的豬藍(lán)耳病的防控，從1995年我國(guó)報(bào)道首例經(jīng)典藍(lán)耳病臨床案例至2007年，經(jīng)典藍(lán)耳病和高致病性藍(lán)耳病已經(jīng)蔓延到我國(guó)大部分養(yǎng)豬地區(qū)。目前我國(guó)批準(zhǔn)上市的藍(lán)耳病疫苗品種繁多，如經(jīng)典弱毒株：CH-1R、R98、V2332,高致病性藍(lán)耳病弱毒株：江西株JXA1-R、湖南株：HuN4-F112、天津TJM-F92。多種疫苗毒株的存在使養(yǎng)殖戶(hù)出現(xiàn)選擇困惑，常常在一種疫苗免疫失敗后立即更換其他疫苗，造成多種疫苗毒株在一個(gè)豬群同時(shí)存在現(xiàn)象，加之引種環(huán)節(jié)中引入攜帶不同藍(lán)耳病毒的種豬，使得藍(lán)耳病防控更加復(fù)雜。類(lèi)似上述情況已經(jīng)不是單一使用疫苗能夠解決問(wèn)題了。少數(shù)養(yǎng)豬企業(yè)通過(guò)嚴(yán)格的管理及生物安全措施維持著高致病性藍(lán)耳病毒的雙陰性，其防控經(jīng)驗(yàn)在于以下幾點(diǎn)：

5.1.1 控制好傳染源：引種環(huán)節(jié)中加強(qiáng)種豬病原攜帶監(jiān)測(cè)，控制病原引入。

5.1.2 切斷傳播途徑：加強(qiáng)飼養(yǎng)管理和消毒措施，控制進(jìn)場(chǎng)車(chē)輛消毒、人員流動(dòng)，胎盤(pán)、精液等垂直傳播。

5.1.3 提高易感動(dòng)物免疫力：慎重選擇疫苗，在生物安全措施到位，藍(lán)耳病陰性豬場(chǎng)盡量不使用藍(lán)耳病疫苗。藍(lán)耳病陽(yáng)性豬場(chǎng)選擇安全有效的低毒力活疫苗建立優(yōu)勢(shì)疫苗病毒群，切忌頻繁更換疫苗。

5.2 選擇好疫苗

在一個(gè)區(qū)域使用疫苗前必須進(jìn)行疫病流行狀況及動(dòng)物群體血清學(xué)調(diào)查，由于動(dòng)物傳染病多呈現(xiàn)地方流行性，有條件的規(guī)?；B(yǎng)殖場(chǎng)可與疫苗生產(chǎn)企業(yè)及高校、科研院所聯(lián)合進(jìn)行深度的病原學(xué)和血清學(xué)調(diào)查，對(duì)于確定適合當(dāng)?shù)厥褂玫囊呙纾笇?dǎo)中小規(guī)模養(yǎng)殖場(chǎng)選擇針對(duì)性好的疫苗具有指導(dǎo)意義。

疫苗應(yīng)選擇取得獸藥生產(chǎn)許可證企業(yè)生產(chǎn)的擁有產(chǎn)品生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)的產(chǎn)品，農(nóng)業(yè)部中國(guó)獸藥信息網(wǎng)（www.ivdc.gov.cn）可以查詢(xún)。在合法的疫苗產(chǎn)品中選擇與所要預(yù)防的疾病類(lèi)型相一致的疫苗。同一種疾病不同的血清型疫苗的保護(hù)效果會(huì)有差異。通過(guò)當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)狀況、病原攜帶狀況及血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果，我們可以選擇與診斷出的疫病相一致的疫苗。

優(yōu)質(zhì)的疫苗必須是安全、高效、穩(wěn)定、均一，疫苗生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)在GMP條件下嚴(yán)格按照產(chǎn)品生產(chǎn)工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)供應(yīng)優(yōu)質(zhì)疫苗，養(yǎng)殖戶(hù)可通過(guò)以下方式選擇安全和免疫效果好的疫苗：

5.2.1 活疫苗選擇低毒力、具有良好免疫原性的產(chǎn)品，慎重使用中等毒力及中等偏強(qiáng)毒力活疫苗，盡量不使用多價(jià)全病毒活疫苗，避免引入多種同類(lèi)疫苗病毒。如市場(chǎng)上非法雞傳染性支氣管炎多價(jià)活疫苗的使用使傳支的免疫變得更加復(fù)雜。

5.2.2 注意活疫苗的純凈性?！吨袊?guó)獸藥典》（2010版）對(duì)疫苗禽源和非禽源外源病毒的檢測(cè)均有明確的檢測(cè)方法和標(biāo)準(zhǔn)，規(guī)范的疫苗生產(chǎn)企業(yè)均有嚴(yán)格的疫苗外源病毒檢測(cè)手段，有條件的規(guī)?；B(yǎng)殖戶(hù)可通過(guò)自檢、第三方檢測(cè)平臺(tái)或采用編盲樣送疫苗生產(chǎn)企業(yè)檢驗(yàn)的方法對(duì)疫苗質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)測(cè)，但必須采用農(nóng)業(yè)部公告產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)方法進(jìn)行。

5.2.3 注意疫苗的抗原含量及效價(jià)。疫苗出廠(chǎng)均有效力檢驗(yàn)方法對(duì)抗原含量及效價(jià)進(jìn)行檢測(cè)，養(yǎng)殖戶(hù)可通過(guò)上述方法對(duì)活疫苗抗原含量、滅活疫苗抗原效價(jià)進(jìn)行監(jiān)測(cè)，優(yōu)質(zhì)疫苗抗原病毒含量及效價(jià)應(yīng)在穩(wěn)定的區(qū)間范圍內(nèi)，批間波動(dòng)很小。多聯(lián)滅活疫苗的每種組分抗原含量均應(yīng)同于同類(lèi)單苗。疫苗的使用劑量應(yīng)采用疫苗生產(chǎn)企業(yè)推薦使用劑量，疫苗生產(chǎn)企業(yè)技術(shù)服務(wù)人員會(huì)根據(jù)不用區(qū)域疫病流行情況及疫苗使用效果數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)提出該地區(qū)建議免疫劑量。

5.2.4 認(rèn)真檢查疫苗外觀(guān)。疫苗使用前應(yīng)對(duì)疫苗的外觀(guān)及物理性狀進(jìn)行檢查，凡過(guò)期、物理性狀發(fā)生變化、變色、收縮、無(wú)真空、破乳、有異物、污染的疫苗均不能使用。

5.2.5 疫苗的冷鏈運(yùn)輸及保存十分重要。為避免長(zhǎng)途運(yùn)輸給疫苗質(zhì)量造成影響，疫苗生產(chǎn)企業(yè)一般選擇當(dāng)?shù)厝〉毛F藥GSP合格證的單位合作，采用最為快捷的途徑供應(yīng)疫苗，如果選擇非本區(qū)域指定銷(xiāo)售公司提供的疫苗，跨省、跨區(qū)購(gòu)置疫苗會(huì)因運(yùn)輸路線(xiàn)的延長(zhǎng)導(dǎo)致疫苗質(zhì)量得不到保證從而影響疫苗免疫效果。

5.3 制訂好免疫程序

疫苗生產(chǎn)企業(yè)會(huì)提供給用戶(hù)建議免疫程序，但由于流行病學(xué)因素、免疫學(xué)因素、具體實(shí)施條件、疫苗質(zhì)量的不同，沒(méi)有一種放之四海而皆準(zhǔn)的免疫程序。所有的免疫程序均與疫苗質(zhì)量相關(guān)。因此在免疫程序不變的情況下，疫苗生產(chǎn)企業(yè)提供的疫苗也應(yīng)該是在穩(wěn)定的抗原含量和效價(jià)區(qū)間范圍內(nèi)。任何降低抗原含量或盲目提高效價(jià)的做法都是錯(cuò)誤的，在確定疫苗免疫程序中需要注意以下幾點(diǎn)：

5.3.1 根據(jù)區(qū)域流行病學(xué)特點(diǎn)選擇需要免疫的疫苗。在對(duì)養(yǎng)殖場(chǎng)進(jìn)行病原調(diào)查后，確定疫病種類(lèi)、流行起止時(shí)間、發(fā)病情況從而有針對(duì)性地選擇疫苗。如在一個(gè)區(qū)域內(nèi)當(dāng)禽流感（H9）感染較為嚴(yán)重時(shí)應(yīng)慎重進(jìn)行傳支活疫苗的免疫，因?yàn)閱我磺萘鞲校℉9）病毒危害性尚不嚴(yán)重，但早期與傳支病毒協(xié)同，后期與大腸桿菌協(xié)同就會(huì)造成嚴(yán)重的支氣管栓塞癥狀，使發(fā)病率、死亡率迅速上升。在這種情況下，就應(yīng)該有重點(diǎn)的選擇針對(duì)當(dāng)前流行疫病的疫苗重點(diǎn)防控。

5.3.2 通過(guò)母源抗體檢測(cè)、疫苗免疫后抗體消長(zhǎng)測(cè)定數(shù)據(jù)制訂免疫程序。注意高母源抗體水平對(duì)滅活疫苗免疫效力的影響，在制訂免疫程序時(shí)應(yīng)將種畜禽及后代商品畜禽的免疫程序結(jié)合起來(lái)通盤(pán)考慮，通過(guò)調(diào)整種畜禽免疫程序使后代母源抗體控制在一定范圍內(nèi)，這樣可合理安排商品代免疫程序，避免出現(xiàn)免疫空白期。如白羽肉雞禽流感（H9）的免疫，當(dāng)1日齡母源抗體高于10以上，一次免疫在整個(gè)飼養(yǎng)周期內(nèi)均不能夠產(chǎn)生有效的抗體保護(hù)效價(jià)，應(yīng)適當(dāng)調(diào)整種禽免疫程序，當(dāng)母源抗體降至適宜的滴度，早期免疫疫苗才能發(fā)揮作用。

5.3.3 相同類(lèi)別疫病活疫苗、滅活疫苗配伍，或僅有滅活疫苗的免疫程序確定。

根據(jù)免疫學(xué)免疫應(yīng)答的基本原理，以體液免疫應(yīng)答為例，初次免疫應(yīng)答應(yīng)陰性期較長(zhǎng)，產(chǎn)生抗體水平不高且多為IgM類(lèi)抗體，親和力較低。再次免疫應(yīng)答可刺激機(jī)體抗體迅速上升并維持較長(zhǎng)時(shí)間，并且主要為IgG。所以一次免疫能夠達(dá)到高而持久的抗體水平是不現(xiàn)實(shí)的?？茖W(xué)的免疫程序是至少兩次免疫，即用活疫苗首免，間隔一定時(shí)期以后采用滅活疫苗加免，對(duì)于沒(méi)有活疫苗的疫病如圓環(huán)病毒病，可采用滅活疫苗兩次免疫的方法，免疫間隔時(shí)間與疫苗的滴度及佐劑性能相關(guān)，對(duì)于大型養(yǎng)殖場(chǎng)，沒(méi)有一個(gè)拿來(lái)就可以用的現(xiàn)成免疫程序，一定是經(jīng)過(guò)前期流行病學(xué)調(diào)研和血清學(xué)調(diào)研，對(duì)不同來(lái)源疫苗進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，選定合適的疫苗后通過(guò)一個(gè)完整的免疫周期監(jiān)測(cè)方能確定合適的免疫接種劑量和免疫程序，免疫程序一經(jīng)確定就不要輕易修改，疫苗一經(jīng)選定也不宜經(jīng)常變換。

從以上五個(gè)方面的論述可以看出，疫苗免疫雖然可以提高動(dòng)物群體的免疫力，但這是傳染病防控的最后一道防線(xiàn)，必須盡一切可能防止強(qiáng)毒病原體進(jìn)入免疫群體，盡力降低強(qiáng)毒的污染量，才能更好地發(fā)揮疫苗免疫的作用；而防止強(qiáng)毒病原體進(jìn)入需要靠消滅傳染源和切斷傳播途徑的種種生物安全措施來(lái)實(shí)現(xiàn)，這是傳染病防控的第一道防線(xiàn)。因此，我們必須正確認(rèn)識(shí)疫苗在疫病防控中的作用，科學(xué)合理使用疫苗，在消滅傳染源、切斷傳播途徑和提高易感動(dòng)物的免疫力三個(gè)環(huán)節(jié)上形成合力，才能有效控制動(dòng)物疫病的流行。