阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

王 玲，朱鳴峰（天津醫(yī)科大學(xué)靜海臨床學(xué)院神經(jīng)內(nèi)科，天津 301600）

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)即所謂的老年癡呆癥類(lèi)型之一，是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病，臨床早期表現(xiàn)主要為患者記憶力的減退和生活自理能力的下降，最終導(dǎo)致發(fā)生進(jìn)行的認(rèn)知功能障礙和缺失、神經(jīng)行為異常，出現(xiàn)精神狀況及生活自理能力的完全喪失。其細(xì)胞外Aβ樣子淀粉沉積物和老年斑的形成以及細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏繞和神經(jīng)元細(xì)胞數(shù)目減少、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的改變等是其典型的病例改變。來(lái)自流行病學(xué)的研究表明，老年癡呆在我國(guó)老年人群中發(fā)病率逐年上升，且與患者的年齡呈線性關(guān)系，而目前我國(guó)大約有400萬(wàn)老年癡呆患者，其中AD占到了一半及以上[1]。數(shù)據(jù)表明，該病的發(fā)病階段與年齡有著一定的聯(lián)系，在65歲及以上的癡呆患者占人群中的5.4%，值得注意的是，在85歲及以上老年人群中，老年癡呆患病率超過(guò)了50%，而隨著我國(guó)平均人口壽命的延長(zhǎng)，這一數(shù)字的絕對(duì)值將成倍的增長(zhǎng)[2]。因此，對(duì)老年癡呆癥，尤其是AD的治療成為了我國(guó)醫(yī)療研究中的重點(diǎn)，本文從現(xiàn)在較為流行的病因假說(shuō)入手，就其發(fā)病機(jī)制的研究做一綜述。阿爾茨海默病為一種中樞系統(tǒng)退行性病變，在我國(guó)有較高的發(fā)病率，以筆者科研實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)為基礎(chǔ)，結(jié)合國(guó)內(nèi)線相關(guān)研究文獻(xiàn)結(jié)果，從目前幾種AD的主流病因假說(shuō)入手，就AD的發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展做一綜述。AD的特征主要有兩方面，即神經(jīng)病理學(xué)特征和神經(jīng)化學(xué)特征，可能有誘因則包括環(huán)境、遺傳及人體功能變化情況有關(guān)，目前對(duì)于其發(fā)病機(jī)制尚無(wú)權(quán)威解釋，比較主流的看法有如下幾種。

1 Aβ毒性假說(shuō)

Aβ毒性假說(shuō)是目前AD致病機(jī)制中占主導(dǎo)地位的學(xué)說(shuō)，來(lái)自分子方面的研究表明，AD與淀粉樣前體蛋白(APP)有連鎖關(guān)系，而決定APP的基因位于人體第21條染色體上，APP本身是一個(gè)含有700余個(gè)氨基酸的蛋白，在正常情況下，它會(huì)被體內(nèi)的α和γ分泌酶所切割，并不會(huì)生成Aβ，但如果用點(diǎn)突變的方式改變APP基因，那么一種在正常情況下并不會(huì)產(chǎn)生的β分泌酶就會(huì)開(kāi)始合成和分泌，并將APP剪切為Aβ，Aβ是具有神經(jīng)毒性的，當(dāng)其含量升高后，細(xì)胞并不能將其代謝掉，反而會(huì)在細(xì)胞中大量的積累，并形成一種Aβ纖維沉積。有研究顯示，幾乎所有的AD患者腦細(xì)胞中都會(huì)有不同程度的Aβ纖維沉積。Aβ毒性假說(shuō)就是建立在Aβ纖維沉積對(duì)人體造成傷害的基礎(chǔ)上的。對(duì)于Aβ纖維沉積的危害，從目前的研究結(jié)果來(lái)看，主要有如下幾個(gè)方面：①Aβ能夠通過(guò)線粒體途徑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，其通路主要為活性氧(ROS)，包括其自身產(chǎn)生或誘導(dǎo)其他通路產(chǎn)生ROS，都會(huì)導(dǎo)致線粒體內(nèi)過(guò)氧化環(huán)境的產(chǎn)生，進(jìn)而破壞線粒體膜系統(tǒng)，膜系統(tǒng)被破壞后，線粒體腫脹，之后破裂。同時(shí)，隨著細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的改變，也促成了各種物質(zhì)的內(nèi)流和外流，更加重了細(xì)胞器的損傷；②Aβ可能參與了炎性反應(yīng)，在其中起到了炎性介質(zhì)的作用，有研究顯示，在AD患者的病灶處，有嚴(yán)重的炎性反應(yīng)，由此推斷AD的發(fā)病可能與炎性介質(zhì)的釋放異常有關(guān)，而同時(shí)又有研究顯示，包括白介素族和腫瘤壞死因子在內(nèi)的多種炎性介質(zhì)的合成與釋放過(guò)程中，有Aβ的參與，所以認(rèn)為Aβ的累積促成了AD患者病灶處炎性反應(yīng)的強(qiáng)度，從而加重了病情；③Aβ的累積還會(huì)激發(fā)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，后者可能導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的異常。最近有研究顯示，Aβ可能會(huì)調(diào)控caspase通路的活性，而caspase通路被成為是細(xì)胞的死亡通路，直接接到細(xì)胞發(fā)生凋亡或壞死，在此方面的研究還有待進(jìn)一步的深入，但Aβ影響細(xì)胞代謝通路這一點(diǎn)無(wú)疑為從分子水平解釋AD發(fā)病機(jī)制提供了新的思路[3-8]。

2 微管相關(guān)蛋白功能異常假說(shuō)

此處主要指的是Tau蛋白，其是一種分子量在5～7萬(wàn)之間，具有6種同分異構(gòu)體的蛋白。其主要功能是保持微管相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能穩(wěn)定，是一種重要的蛋白質(zhì)。有資料顯示，在AD患者中，tau蛋白的含量要高于正常水平，且在這其中起到主要作用的是磷酸化后的tau蛋白，即被激活的tau蛋白。在正常體內(nèi)，tau蛋白的磷酸化和去磷酸化是處于動(dòng)態(tài)平衡的，當(dāng)機(jī)體因某些原因發(fā)生異常，tau磷酸化的速度高于去磷酸化的速度時(shí)，體內(nèi)的tau含量就會(huì)增多，從而致病，有學(xué)者稱已經(jīng)有試驗(yàn)表明了tau蛋白含量與AD發(fā)病之間的關(guān)系，并解釋為是磷酸化后的tau蛋白形成了雙螺旋纖維絲，并最終形成了一些不溶物，影響了微管的功能和結(jié)構(gòu)，但對(duì)于微管功能結(jié)構(gòu)的改變與AD之間的聯(lián)系，上有待進(jìn)一步的研究。

3 血管因素假說(shuō)

曾經(jīng)有學(xué)者表示，血管性因素在AD的發(fā)病中并不處于主要位置，但來(lái)自解剖學(xué)方面的研究卻顯示，有近半數(shù)的AD患者腦血管組織是有結(jié)構(gòu)改變的。之后研究者對(duì)此進(jìn)行了進(jìn)一步的探討，發(fā)現(xiàn)血管因素在AD發(fā)病中主要是與患者認(rèn)知功能的退行性改變有關(guān)聯(lián)，并提出了幾種可能存在的機(jī)制。主要有以下幾點(diǎn)：①血腦屏障受損說(shuō)。包括CAA、腦卒中及梗死等血管因素均可使AD患者腦內(nèi)新生血管生成能力降低、腦血流灌注減少、腦血管組織中內(nèi)皮細(xì)胞的功能減退及內(nèi)皮依賴的受損，造成血腦屏障功能的異常；②由于血腦屏障功能缺失，可能會(huì)造成apoE4、APP基因等表達(dá)的上調(diào)，造成Aβ含量的增高，從而致病。此點(diǎn)在動(dòng)物試驗(yàn)中已有證明。另外，血腦屏障損傷還會(huì)使血管壁上結(jié)合Aβ的受體(如RAGE)增加或清除Aβ的受體(如LRP-1)減少，使腦內(nèi)Aβ水平失衡，促進(jìn)Aβ降解減少及生成增加，進(jìn)而致病[9]；③腦內(nèi)Aβ的清除能力也會(huì)受到損害，造成腦血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受到抑制，無(wú)法形成新的血管。此外，Aβ還可促進(jìn)炎癥介質(zhì)釋放，導(dǎo)致缺血后炎性反應(yīng)[10]。

4 胰島素假說(shuō)

胰島素在臨床上并不陌生，但主要是出現(xiàn)在糖尿病等與血糖調(diào)節(jié)有關(guān)的疾病中，它是胰島B細(xì)胞分泌的一種激素，成分為蛋白質(zhì)，有多種功能，并且不僅在血液中發(fā)揮功能，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)也廣泛存在，并且具有其相應(yīng)的作用[11]。有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，在海馬區(qū)內(nèi)，胰島素的作用是調(diào)節(jié)血糖，進(jìn)而控制海馬區(qū)組織對(duì)于血糖的利用能力，有調(diào)控認(rèn)知功能的作用，雖然具體調(diào)控機(jī)制尚不清楚，但是大量聚集于海馬區(qū)等大腦認(rèn)知功能區(qū)域的胰島素受體可以說(shuō)明胰島素的含量與AD患者疾病的發(fā)生與發(fā)展存在某種必然聯(lián)系。另外，解剖學(xué)研究顯示，在AD和糖尿病患者的胰腺中，都發(fā)現(xiàn)了一種毒性淀粉樣物質(zhì)沉積，雖然這之間可能存在高胰島素含量致使AD發(fā)生，而淀粉樣物質(zhì)沉積只是其中一項(xiàng)結(jié)果的可能性，但是依舊為胰島素在AD發(fā)病和疾病發(fā)展中的作用研究提供了思路。此外，最近又有研究表明，胰島素的含量可能會(huì)影響微管相關(guān)蛋白的表達(dá)，這就與前文所述tau的機(jī)制產(chǎn)生了聯(lián)系，我們相信，胰島素對(duì)于AD的發(fā)生和發(fā)展一定起著某種作用[12-14]。

5 基因突變假說(shuō)

基因突變假說(shuō)來(lái)自于老年癡呆的家族遺傳性，有研究顯示，大約了5%的老年癡呆患者有家族史，而其中有一半以上的患者是由于APP基因的突變，即前文所述的在人體第21條染色體上最終導(dǎo)致Aβ產(chǎn)生的那一基因片段，同時(shí)，有研究顯示，在人體的第14號(hào)和1號(hào)染色體上，也存在的連鎖基因，而在9、10、12及19號(hào)染色體上，則被懷疑可能也有導(dǎo)致AD發(fā)生的基因位點(diǎn)[15-16]。

綜上所述，AD的發(fā)病機(jī)制主要有Aβ毒性學(xué)說(shuō)、微管相關(guān)蛋白突變學(xué)說(shuō)、胰島素學(xué)說(shuō)、血管因素學(xué)說(shuō)及基因?qū)W說(shuō)，而其發(fā)病機(jī)制可能涉及到多種學(xué)說(shuō)，且這其中可能存在著某種聯(lián)系，具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

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