青蒿琥酯抗血吸蟲病作用研究*

董可為 陸紹紅

(浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所， 杭州 310013)

血吸蟲病Schistosomiasis是一種流行于熱帶和亞熱帶地區(qū)的人畜共患寄生蟲病，嚴(yán)重危害人類的健康和阻礙社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展。寄生人體的血吸蟲主要有曼氏血吸蟲Schistosomamansoni、日本血吸蟲S.japonicum、埃及血吸蟲S.haematobium、間插血吸蟲S.intercalatum和湄公血吸蟲S.mekongi，以前3種流行最為廣泛，曼氏血吸蟲和日本血吸蟲感染常伴隨肝臟的纖維化，埃及血吸蟲感染會(huì)引起輸尿管和膀胱的纖維化或鈣化(Keiseretal., 2007; Gryseels, 2012)。目前，血吸蟲病仍是僅次于瘧疾的第二大寄生蟲病，全球血吸蟲病的傳播已經(jīng)有77個(gè)國(guó)家有文獻(xiàn)記載，每年逾2.3億人需要獲得血吸蟲病治療，血吸蟲病防治任務(wù)依然艱巨(WHO，2012)。藥物治療控制傳染源，是血吸蟲病防治的重要策略之一，吡喹酮(Praziquantel，PZQ)的問(wèn)世，是抗血吸蟲病藥物發(fā)展史上的重要里程碑，PZQ可以殺滅不同種寄生人體的血吸蟲，治療血吸蟲病簡(jiǎn)單有效，價(jià)格相對(duì)低廉，是WHO推薦的一線藥物，在疫區(qū)得到廣泛應(yīng)用，但PZQ僅對(duì)成蟲有效，沒(méi)有預(yù)防效果，由于人體內(nèi)可能同時(shí)存在除成蟲以外不同發(fā)育階段的蟲體，所以其治愈率較低(Sayedetal., 2008)。在重度感染的流行區(qū)，患者反復(fù)接觸疫水感染，導(dǎo)致PZQ藥物的重復(fù)用藥。長(zhǎng)期大量的依賴性用藥，和單一的化學(xué)治療方法，使PZQ敏感性降低，目前已經(jīng)有耐藥株出現(xiàn)的報(bào)道，因此抗血吸蟲病新藥和化合物的研究應(yīng)用具有非常重要的意義(Ismailetal., 1999; Xiaoetal., 2011; Portelaetal., 2012)。

青蒿素(Artemisinin)類藥物因其安全、高效的特點(diǎn)，廣泛用于熱帶和亞熱帶地區(qū)瘧疾的治療，研究發(fā)現(xiàn)其對(duì)多種血吸蟲也有殺滅能力，特別是童蟲階段蟲體對(duì)其高度敏感，因此具有較好的預(yù)防血吸蟲病的效果。青蒿素類藥物作為PZQ治療血吸蟲病的替代藥物而被廣泛研究(Xiao, 2005; Jiraungkoorskuletal., 2006)。青蒿素衍生物常見(jiàn)有兩種：青蒿琥酯(Artesunate，ATS)和蒿甲醚(Artemether，ATM)，其中ATS因易溶于水、副作用較小，具有廣闊的應(yīng)用前景 (Keiseretal., 2007)。本文對(duì)ATS抗血吸蟲病的研究進(jìn)行綜述。

1 體外藥效實(shí)驗(yàn)

1.1 抗日本血吸蟲

發(fā)育階段的日本血吸蟲隨著體外藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)，ATS殺滅效果逐漸增強(qiáng)。尾蚴在10×10-3mol/L濃度ATS溶液中，2、5、10和20 min尾蚴死亡率分別為7.0%、80.9%、94.4%和100%，同時(shí)，還發(fā)現(xiàn)尾蚴在接觸ATS溶液后，即刻產(chǎn)生短暫收縮，隨后運(yùn)動(dòng)減弱，頭尾逐漸拉伸，由“逗點(diǎn)”變成“直線”形狀，毛蚴也出現(xiàn)類似現(xiàn)象，茹煒煒(2006)認(rèn)為ATS具有“麻痹”致死作用。與ATS不同的是尾蚴暴露于1×10-5mol/L 的PZQ時(shí)，則立刻停止游動(dòng)，出現(xiàn)強(qiáng)直收縮，肌肉收縮不協(xié)調(diào)導(dǎo)致斷尾發(fā)生(李洪軍等，2011)，PZQ對(duì)尾蚴的這種作用被認(rèn)為是依賴Ca2+的過(guò)程，PZQ使蟲體表面的漿膜對(duì)Ca2+通透性發(fā)生改變，大量的Ca2+快速流動(dòng)，促使蟲體劇烈收縮。

1.2 抗曼氏血吸蟲

曼氏血吸蟲體外培養(yǎng)給藥時(shí)，不同劑量的ATS能顯著縮短成蟲的生存時(shí)間。當(dāng)給藥濃度為40 mg/L時(shí)，雌蟲和雄蟲存活時(shí)間僅為3 d，劑量降至5 mg/L時(shí)，雌蟲生存時(shí)間明顯比雄蟲縮短，此外，不同的ATS濃度和作用時(shí)間，都能不同程度地降低體外雌雄合抱體的生存時(shí)間和產(chǎn)卵量，其中對(duì)產(chǎn)卵量的影響更早一些。當(dāng)ATS含量為 40 mg/L時(shí)，第1 d產(chǎn)卵量明顯下降，第2 d產(chǎn)卵率即為0，給藥濃度為5 mg/L時(shí)，第3 d產(chǎn)卵量才明顯降低，研究還發(fā)現(xiàn)40 mg/L濃度時(shí)，在第2 d就可以發(fā)現(xiàn)蟲體表面的損傷(Mitsuietal., 2009)。

1.3 抗湄公血吸蟲

ATS(40 mg/L)和PZQ(80 mg/L)作用于湄公血吸蟲成蟲時(shí)，給藥孵育3 h后，PZQ組有30%蟲體正?；顒?dòng)，70%蟲體部分活動(dòng)，而ATS組100%蟲體部分活動(dòng)；24 h后ATS組100%活動(dòng)度為0，即蟲體全部死亡，而PZQ組僅有 30%蟲體死亡；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)ATS組的蟲體都不同程度的出現(xiàn)表皮損傷，主要表現(xiàn)為嚴(yán)重的水腫、糜爛和壞死，蟲體的損傷隨著體外藥物作用時(shí)間的延長(zhǎng)而加重，作用時(shí)間為3～6 h時(shí)，體表僅有少量的空泡形成，12 h后空泡的數(shù)量急劇增加，到24 h以后，蟲體嚴(yán)重水腫并伴隨有壞死和崩解，和PZQ組對(duì)比發(fā)現(xiàn)，ATS對(duì)成蟲表皮的損傷更嚴(yán)重(Jiraungkoorskuletal., 2006)。

2 動(dòng)物藥效試驗(yàn)

2.1 抗日本血吸蟲

杜海林等(2009)研究發(fā)現(xiàn)，ATS給藥組蟲體卵巢實(shí)質(zhì)以未成熟的卵原細(xì)胞和卵母細(xì)胞為主，成熟的卵細(xì)胞很少，能顯著降低雌蟲的產(chǎn)卵量，ATS作用于配子發(fā)育期的蟲體，可以抑制卵巢的發(fā)育，減少蟲卵產(chǎn)率，減輕肝損傷(杜海林等， 2009)。ATS作用于18 d童蟲，可以降低童蟲的DNA和蛋白質(zhì)含量，同時(shí)下調(diào)童蟲利用核苷的能力；作用于21 d蟲體，雌蟲卵巢的發(fā)育和成熟受到抑制；作用于33 d蟲體，能引起蟲體體表明顯的變化 (linetal., 2010)。ATS能夠有效殺滅童蟲，阻止或減少蟲卵的產(chǎn)生，使宿主免受抗原抗體復(fù)合物的作用，從而防止急性血吸蟲病的發(fā)生(吳玲娟等，1997; 李思溫等，2005)。

ATS對(duì)小鼠體內(nèi)不同階段的日本血吸蟲均有殺滅作用，對(duì)第7天童蟲效果最佳，研究顯示，ATS對(duì)剛進(jìn)入皮膚內(nèi)的尾蚴沒(méi)有明顯的殺滅作用，可能是受體表糖萼的保護(hù)，隨著蟲體的發(fā)育，體表的糖萼變薄消失，對(duì)ATS逐漸敏感，國(guó)內(nèi)推薦抗日本血吸蟲的方法為感染后第7 d開始給藥，間隔7 d，連給4或5次(李思溫等，2005； 茹煒煒等，2006)。當(dāng)ATS劑量為300 mg/kg時(shí)，對(duì)日本血吸蟲感染的小鼠能夠產(chǎn)生顯著的治療效果，減蟲率為100%(陳雪松，2007)。Li等(2011)報(bào)道，二氫青蒿琥酯與ATS和ATM殺滅日本血吸蟲的作用相似，3種藥物均對(duì)日本血吸蟲7 d童蟲和35 d成蟲有效，各組減蟲率和減雌率之間并無(wú)差異；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)3種藥物對(duì)童蟲的減蟲率要高于成蟲的減蟲率(79.5%～86% vs 73.8%～75.8%)，然而對(duì)童蟲的減雌率卻低于成蟲的減雌率(79.4%～86.7% vs 88.7%～93.1%)，推測(cè)這種現(xiàn)象與青蒿素類藥物作用于不同階段蟲體的作用機(jī)制有關(guān)。

實(shí)驗(yàn)觀察ATS早期治療兔血吸蟲病，感染后第7 d服用ATS 20 mg/kg，每周1次，連續(xù)4周，減蟲率和減雌率分別為94.32%和96.14%；感染后第35 d頓服PZQ 40 mg/kg，減蟲率和減雌率分別為71.67%和80.75%；當(dāng)ATS 和PZQ聯(lián)合使用時(shí)，減蟲率可高達(dá)97.88%(張燕萍等，2003)。吳玲娟等(1997a)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合應(yīng)用ATS和PZQ防治日本血吸蟲病時(shí)，若聯(lián)合用藥不當(dāng)，可以產(chǎn)生藥物拮抗，其原因可能是兩種藥物作用位點(diǎn)一致或是兩種藥物的藥代過(guò)程相互有干擾。

2.2 抗曼氏血吸蟲

動(dòng)物體內(nèi)藥效實(shí)驗(yàn)顯示，ATS 對(duì)血吸蟲雌蟲的殺滅能力比雄蟲更強(qiáng),不僅能延遲或阻礙蟲體的性成熟，而且可以顯著減少蟲體的產(chǎn)卵量，有抗生殖作用，能夠干擾雌蟲的成熟產(chǎn)卵，減輕蟲卵對(duì)肝臟形成肉芽腫的損害。ATS能夠有效降低產(chǎn)卵率并減少小鼠肝臟肉芽腫的形成，當(dāng)劑量為100 mg/kg時(shí)，肉芽腫的面積相對(duì)減少36.9%，服用劑量超過(guò)300 mg/kg時(shí)，肝臟病理切片未能查見(jiàn)肉芽腫(嚴(yán)曉嵐等，2005)。除了能降低曼氏血吸蟲產(chǎn)卵量外，ATS抗卵作用致使異常卵的產(chǎn)出，在童蟲期給藥(濃度為100 mg/kg)的成蟲所產(chǎn)的蟲卵，側(cè)棘受損、結(jié)構(gòu)不清、內(nèi)容物溢出(陸紹紅等，2004)。

當(dāng)ATS治療劑量為150和300 mg/kg時(shí)，從感染后第7 d起，每隔2周喂服1次，一共3次給藥，ATS的治療效果為67%～77%，而感染后46 d的成蟲，在不同劑量和用藥方案下，ATS殺滅效果僅為21%～33%，表明ATS對(duì)曼氏血吸蟲的童蟲更加有效(Utzingeretal., 2002)。預(yù)防小鼠曼氏血吸蟲病時(shí)發(fā)現(xiàn)，ATS的最佳預(yù)防劑量為300 mg/kg，14、21 d童蟲對(duì)ATS最為敏感；小鼠感染后14 d服用，每周1次，連續(xù)4周，減蟲率為99%；感染后14或21 d每2周口服1次，連續(xù)4周，減蟲率分別為97%和96%，提示在感染后14或21 d服用ATS 300 mg/kg，可以有效的預(yù)防曼氏血吸蟲病(陸紹紅等，2005)。

3 臨床藥效

3.1 抗日本血吸蟲

ATS已現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用于預(yù)防日本血吸蟲病。劉虹云等(1999)發(fā)現(xiàn)在血吸蟲病感染季節(jié)，長(zhǎng)期口服ATS預(yù)防效果良好，口服6 mg/kg，間隔15 d，連續(xù)12次，15 d后加服1次，預(yù)防保護(hù)率為100%(劉虹云等，1999)。短期接觸疫水的青壯年，應(yīng)用ATS 6 mg/kg預(yù)防日本血吸蟲，7、14、15 d各服1次，保護(hù)率為89.18%，服藥前后沒(méi)有發(fā)現(xiàn)網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)量異常，肝腎功能正常，未見(jiàn)嚴(yán)重副反應(yīng)(易志輝等，2000)。

觀察現(xiàn)場(chǎng)應(yīng)用ATS預(yù)防日本血吸蟲病，人群接觸疫水后7～10 d第1次口服ATS 6 mg/kg，15天重復(fù)給藥1次，次日加服，預(yù)防抗洪搶險(xiǎn)人員血吸蟲感染的效果可以高達(dá)100%(蔣健等，2001)。當(dāng)每周1次，連服8次時(shí)，預(yù)防效果為100%(吳玲娟等，1995)。接觸疫水2周開始服藥，間隔2周，共服4次，ATS的預(yù)防效果高于80%(徐明生等，1999)。張紹基等(2000)認(rèn)為，在ATS預(yù)防日本血吸蟲臨床試驗(yàn)時(shí)，影響ATS臨床效果的主要因素有4個(gè)：服藥間隔，感染強(qiáng)度，藥物配伍和末次加強(qiáng)。為確保ATS的預(yù)防效果，應(yīng)首選7 d間隔服藥方案，并在中止暴露后末次加強(qiáng)。有研究表明，ATS對(duì)日本血吸蟲有較好的早期治療和預(yù)防再感染的效果，服藥劑量為6 mg/kg，每周服藥1次，連續(xù)4周的方式效果更佳(李思溫等，2005；華海涌等，2010)。由于PZQ不能有效殺滅日本血吸蟲童蟲，急性血吸蟲病患者經(jīng)PZQ治療后有出現(xiàn)病情再燃，ATS和PZQ聯(lián)合應(yīng)用，能夠顯著降低急性血吸蟲病的再燃率(汪少榮等，2007)。

3.2 抗曼氏血吸蟲

與瘧疾類似，非洲也是血吸蟲流行的重災(zāi)區(qū)，非洲大多數(shù)地區(qū)都存在這兩種寄生蟲流行。依據(jù)WHO推薦，含有青蒿素類藥物的ACT(Artemisinin-based Combination Therapy)方案僅用于抗瘧治療，以避免出現(xiàn)青蒿素類耐藥，但因其同時(shí)具有殺滅血吸蟲的作用，所以有學(xué)者希望優(yōu)化ACT方案，通過(guò)一種給藥方式同時(shí)治療共流行區(qū)內(nèi)的瘧疾和血吸蟲病，但ACT輔助的抗血吸蟲能力有待進(jìn)一步的評(píng)估(Keiseretal., 2007; Obonyoetal., 2010; Fortinetal., 2011)。蘇丹地區(qū)一次小型研究中，ATS用作ACT治療瘧疾和曼氏血吸蟲共感染病例，結(jié)果顯示對(duì)曼氏血吸蟲有100%的清除能力(Adametal., 2008)。然而在蘇丹南部感染曼氏血吸蟲病研究顯示，與PZQ治療相比，ACT清除效果不佳(58.6% vs 100%)(Mohamedetal., 2009)。

3.3 抗埃及血吸蟲

Inyang-Etoh等(2004)在尼日利亞地區(qū)治療埃及血吸蟲病研究發(fā)現(xiàn)，6 mg/kg ATS間隔2周給藥的治愈率為70.1%，耐受較好，僅有個(gè)別病例出現(xiàn)頭疼、腹痛和發(fā)熱，未見(jiàn)其他嚴(yán)重的副作用，但間隔2 周應(yīng)用可能會(huì)產(chǎn)生較弱的藥物依從性，應(yīng)該探索更加有效的單劑療法，或者綜合性治療方法，來(lái)降低耐藥風(fēng)險(xiǎn)和延緩產(chǎn)生耐藥時(shí)間。Boulanger等(2007)在塞內(nèi)加爾治療埃及血吸蟲病的評(píng)價(jià)顯示，含有4 mg/kg ATS的ACT治療，對(duì)該地區(qū)學(xué)齡前兒童的埃及血吸蟲病有很好的治療效果，治療28 d后總減蟲率和平均減卵率分別為92.6%和94.5%。有研究發(fā)現(xiàn)ATS對(duì)成蟲的殺滅效果不如PZQ理想，馬里地區(qū)的6～15歲兒童感染埃及血吸蟲病研究中， PZQ顯示出更高效的殺滅能力 (Sissokoetal., 2009)。PZQ和ATS結(jié)合治療埃及血吸蟲病研究中，ATS和PZQ劑量分別為40 mg/kg和4 mg/kg口服，PZQ+安慰劑、ATS+安慰劑、PZQ+ATS的治療有效率分別是72.7%、70.5%和88.6%，試驗(yàn)證實(shí)，組合型治療方案要比單獨(dú)的藥物使用對(duì)埃及血吸蟲病的治療更加有效(Inyang-Etohetal., 2009)。ATS和PZQ因其能分別對(duì)蟲體的發(fā)育階段和成蟲有良好的殺滅作用，聯(lián)合使用時(shí)可以覆蓋血吸蟲的整個(gè)生命周期，從而獲得高效的殺滅效果(Liuetal., 2012b)。

Liu等對(duì)PZQ和青蒿素類藥物治療和預(yù)防血吸蟲病的效果做了系統(tǒng)的meta分析和評(píng)價(jià)。發(fā)現(xiàn)劑量為30～60 mg/kg的PZQ與安慰劑相比，抗血吸蟲效果約為76%，多劑量的ATS間隔1～2周的保護(hù)效率為65%～97%，增加劑量和縮短間隔時(shí)間會(huì)產(chǎn)生更好的效果，與PZQ單獨(dú)應(yīng)用相比，PZQ和青蒿素類藥物組合使用的效果為84%，而且和ATS聯(lián)合應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生更好的保護(hù)效果，保護(hù)率為96%；從目前來(lái)看，PZQ治療血吸蟲病仍然具有很好的效果，加大劑量會(huì)增加殺蟲效果，而且能夠降低急性血吸蟲病的發(fā)生，組合性治療效果優(yōu)于單一藥物，對(duì)經(jīng)常接觸疫水的病人更加合適(Liuetal., 2011; Setoetal., 2011)。

4 作用機(jī)制

血吸蟲病對(duì)人體最大的損害，是由于蟲卵沉積在不同組織，不能及時(shí)排出而誘發(fā)的一系列免疫反應(yīng)(如肉芽腫和纖維化)。血吸蟲的生長(zhǎng)和宿主的病理反應(yīng)，依賴于抗原誘導(dǎo)的Th1和Th2免疫應(yīng)答平衡，在小鼠體內(nèi)，一旦血吸蟲產(chǎn)卵，抗原反應(yīng)將從中度的Th1應(yīng)答向強(qiáng)烈的Th2為主的應(yīng)答轉(zhuǎn)變，Th2廣泛激活，Th2細(xì)胞因子(IL-10、IL-13等)顯著增高，肉芽腫逐漸形成(Wilsonetal., 2007; Xuetal., 2010)。與PZQ殺滅血吸蟲成蟲不同的是，ATS對(duì)血吸蟲童蟲有很好的殺滅作用，能夠及時(shí)清除蟲體，減少肉芽腫和纖維化的發(fā)生(Inyang-Etohetal., 2009)。動(dòng)物研究還發(fā)現(xiàn)，ATS也具有抗肝纖維化作用，能明顯降低脯氨酸含量，長(zhǎng)期服用ATS，不會(huì)對(duì)肝臟的功能造成不良影響(李鵬華等，2008)。

ATS作為一種重要的青蒿素類藥物，其抗血吸蟲的確切機(jī)制仍不明確，但是已經(jīng)有多種可能的作用機(jī)制逐漸被提出。

4.1 ATS引起蟲體皮層受損

49 d齡的湄公血吸蟲給藥后第1 d，皮層產(chǎn)生灶狀的病理?yè)p傷，腹吸盤周圍和背部有明顯脫皮，雄蟲口吸盤出現(xiàn)小泡，第3 d所有的蟲體損傷明顯，嚴(yán)重的腫脹伴隨著空泡的形成和破裂，從而使蟲體的滲透平衡失調(diào)，嚴(yán)重影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收和新陳代謝的正常進(jìn)行，蟲體表皮腫脹，周圍有大量細(xì)胞黏附，參與免疫調(diào)節(jié)(Jiraungkoorskuletal., 2005)。ATS除了引起體表的組織形態(tài)學(xué)變化外，還能降低蟲體對(duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取，從而抑制雌蟲卵巢的發(fā)育，降低雌蟲的產(chǎn)卵(Hai-linetal., 2010)。

4.2 ATS抑制多種酶活性

在日本血吸蟲的能量代謝中，同時(shí)存在有糖酵解和有氧代謝體系，ATS對(duì)血吸蟲童蟲蘋果酸脫氫酶(Malic dehydrogenase)、6-磷酸甘露糖酶(6-phosphate mannosidase)和酸性磷酸酶(acid phosphatase)3種同工酶活性有明顯抑制作用，能夠阻斷三羧酸循環(huán)通路，影響細(xì)胞膜、溶酶體體系及細(xì)胞外液中糖蛋白的合成，下調(diào)早期蟲體對(duì)紅細(xì)胞的消化能力，導(dǎo)致蟲體能量代謝障礙和消化能力下降，最終致使蟲體死亡(吳玲娟等，1996；李朝暉和董興齊，2009)。

硫氧環(huán)蛋白谷胱甘肽還原酶(TGR)，是曼氏血吸蟲重要的含硒多功能抗氧化酶，TGR能夠還原氧化性的谷胱甘肽和硫氧環(huán)蛋白，維持蟲體內(nèi)氧化還原平衡，保護(hù)蟲體不受自由基的損害。在曼氏血吸蟲抗氧化系統(tǒng)中，除TGR外，還有抗氧化酶，即過(guò)氧化物氧化還原酶，它能接受從谷胱甘肽和硫氧環(huán)蛋白傳遞來(lái)的電子，還原過(guò)氧化氫和其他有機(jī)過(guò)氧化物，減少對(duì)蟲體的損傷(Sayedetal., 2008; 肖樹華，2010)。血吸蟲在宿主體內(nèi)有氧的環(huán)境中，必須通過(guò)特有的解毒機(jī)制，來(lái)消除自身和宿主可能產(chǎn)生的活性氧的損害。青蒿素類藥物能夠誘導(dǎo)下調(diào)血吸蟲的蛋白巰基含量，降低酶的活性，從而干擾血吸蟲的抗氧化系統(tǒng)，增強(qiáng)對(duì)血吸蟲的殺滅作用(翟自立和王振果，2003)。

4.3 ATS誘導(dǎo)產(chǎn)生自由基

研究發(fā)現(xiàn)青蒿素類藥物對(duì)童蟲的減蟲效果要高于成蟲，但是，童蟲的減雌率卻低于成蟲的減雌率，這種現(xiàn)象可能與青蒿素類藥物作用于不同階段蟲體的機(jī)制有關(guān)。成蟲比童蟲能夠更有效的抗擊氧自由基，所以對(duì)成蟲殺傷能力較弱，造成成蟲的減蟲率較低，但是成熟的日本血吸蟲雌蟲需要吞食大量的紅細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)才能產(chǎn)卵，雌蟲體內(nèi)會(huì)產(chǎn)生比雄蟲更多的血紅素和鐵卟啉，青蒿素類藥物與血紅素和鐵離子相互作用產(chǎn)生自由基和螯合物，損傷成蟲，隨著血紅素的含量積累產(chǎn)生更強(qiáng)的殺蟲效果，所以對(duì)成熟的雌蟲清除率較高(李洪軍等，2011)。

瘧原蟲和血吸蟲是寄生蟲的不同種類，但是它們有一個(gè)共同特征，就是以食血為生，血紅素對(duì)很多生物的存活都有重要意義，蟲體在人體血液系統(tǒng)生長(zhǎng)繁殖的時(shí)候會(huì)吞噬和消化大量宿主的血紅蛋白，含有亞鐵血紅素的蛋白降解之后，游離的亞鐵血紅素釋放，會(huì)被內(nèi)生電子還原成鐵離子，與電子傳遞抗氧化過(guò)程中非常重要的原卟啉——Ⅸ螯合，將會(huì)產(chǎn)生對(duì)寄生蟲毒性很強(qiáng)的活性氧，引起脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和DNA氧化損傷(Portelaetal., 2012)。ATS和ATM以及它們的另一代謝產(chǎn)物二氫青蒿素，都具有抗血吸蟲作用(Lietal., 2011)。有研究發(fā)現(xiàn)ATM和氯高鐵血紅素作用于血吸蟲，發(fā)現(xiàn)當(dāng)蟲體暴露后運(yùn)動(dòng)能力下降，蟲體表皮出現(xiàn)小泡，隨后增多變大，導(dǎo)致最后蟲體崩解；Mitsui等(2009)發(fā)現(xiàn)蟲體暴露于ATM和氯高鐵血紅素所造成的損傷與單獨(dú)使用ATS后的結(jié)果相似，推斷ATS是被蟲體內(nèi)的血紅素激活，從而誘導(dǎo)自由基和親電子體產(chǎn)生并損傷蟲體體皮和生殖器官，最終殺滅蟲體。目前還沒(méi)有體內(nèi)體外實(shí)驗(yàn)應(yīng)用第1代和第2代青蒿素類藥物治療線蟲和絳蟲病，青蒿素類藥物殺滅嗜血寄生蟲機(jī)制是否如前所述，有待進(jìn)一步研究證實(shí)(Keiseretal., 2007)。

5 結(jié)語(yǔ)

血吸蟲病嚴(yán)重影響人體健康，全球血吸蟲病的防治工作任重道遠(yuǎn)。青蒿素類藥物有很好的預(yù)防血吸蟲病的作用，青蒿琥酯能有效殺滅血吸蟲童蟲，已經(jīng)被列為常規(guī)的治療血吸蟲病的藥物之一。青蒿素類藥物如長(zhǎng)期廣泛用于瘧疾和血吸蟲病治療，敏感性將會(huì)下降，有文獻(xiàn)報(bào)道已經(jīng)有青蒿琥酯治療日本血吸蟲的耐藥性出現(xiàn)，但有學(xué)者對(duì)其實(shí)驗(yàn)方法的合理性和科學(xué)性產(chǎn)生質(zhì)疑(Huaetal., 2010; Liuetal., 2012b)。本文通過(guò)青蒿琥酯體內(nèi)和體外藥效研究的回顧以及抗血吸蟲病可能的作用機(jī)制探討，但仍不能明確青蒿琥酯殺滅蟲體效果的階段性(殺滅童蟲效果最佳)和抗血吸蟲的分子機(jī)制。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和分子生物學(xué)等的發(fā)展應(yīng)用，對(duì)青蒿琥酯抗血吸蟲的蛋白質(zhì)譜分析和相關(guān)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)，或?qū)⑹拱l(fā)現(xiàn)青蒿琥酯抗血吸蟲確切機(jī)制成為可能。