炎癥因子與原發(fā)性高血壓的關(guān)系及中藥干預(yù)研究進展

李 婕方祝元蔣衛(wèi)民（.南京中醫(yī)藥大學(xué)，江蘇南京009；.江蘇省中醫(yī)院，江蘇南京009）

近年流行病學(xué)研究證實，原發(fā)性高血壓（Essential hypertension，EH）患者存在血管壁炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)參與原發(fā)性高血壓的病理生理過程，炎癥與EH互相影響，互為因果，是一個惡性循環(huán)的關(guān)系，而血管炎癥可能是聯(lián)系EH和動脈粥樣硬化的“樞紐”。目前認(rèn)為炎癥因子中腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）和 C 反應(yīng)蛋白（CRP）是反映慢性炎癥的主要指標(biāo)，也是眾多研究中最常涉及的反應(yīng)炎癥水平的炎癥因子。

1 炎癥因子與EH的相關(guān)性

1.1 C反應(yīng)蛋白（C-Reactive protein，CRP）主要在白細(xì)胞介素-6的刺激下由肝臟合成，也可由粥樣斑塊內(nèi)的平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，主要通過以下渠道影響血壓水平：（1）CRP可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞。SESSO等[1]認(rèn)為：CRP可抑制內(nèi)皮細(xì)胞NO的合成，高濃度的CRP還可以直接參與血管內(nèi)皮細(xì)胞或其他血管壁細(xì)胞之間的相互作用促進血管炎癥，導(dǎo)致白細(xì)胞黏附、血小板激活、氧化作用、血管收縮和血栓形成。（2）CRP可以上調(diào)血管緊張素受體、促進血管內(nèi)皮表達PAI-1，從而導(dǎo)致血壓升高和動脈粥樣硬化等代謝綜合征（MS）的表現(xiàn)。（3）CRP可通過糖脂代謝間接影響血壓。Pravenec等[2]報道，CRP升高能直接促使高血糖、腹型肥胖等多種臨床特征發(fā)生，因此CRP可能通過代謝紊亂多種臨床特征的形成，參與了高血壓的發(fā)生。

1.2 腫瘤壞死因子（Tumor Necrosis Factor，TNF-α）主要通過以下渠道影響血壓水平：（1）可通過直接的細(xì)胞毒素作用破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙；（2）促進IL-6釋放增加，兩者協(xié)同可形成免疫復(fù)合物沉積于血管內(nèi)皮導(dǎo)致血栓形成，使內(nèi)皮功能進一步損傷，促進炎性遞質(zhì)IL-1的分泌，參與血管平滑肌細(xì)胞的增殖、分化和調(diào)控，從而使血管壁增厚，管腔狹窄，外周阻力增加[3]；（3）可刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生誘導(dǎo)型NO合成酶，一方面TNF-α刺激平滑肌細(xì)胞向血管內(nèi)皮下浸潤聚集和增生，另一方面NO合成酶生成增多，α肌動蛋白合成減少，對平滑肌產(chǎn)生毒副作用，細(xì)胞受損，內(nèi)膜增厚，血管腔變窄，促進高血壓形成[4]。

1.3 白介素-6（Interleukin-6，IL-6）是由單核巨噬細(xì)胞、Th2細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，對血壓的影響體現(xiàn)在以下幾個方面：（1）通過細(xì)胞和體液免疫功能產(chǎn)生炎癥，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加血黏滯度水平，收縮外周阻力血管；（2）促進血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生，導(dǎo)致產(chǎn)生大量的血小板源生長因子（PDGF），可使血循環(huán)中的血小板數(shù)量增加，并升高血漿纖維蛋白原的含量，導(dǎo)致循環(huán)阻力增加；（3）此外IL-6升高使平滑肌細(xì)胞內(nèi)的Ca2+呈快速的升高[5]，引起血管收縮，導(dǎo)致周圍血管阻力增高，影響機體血壓水平。另一方面在IL-6的刺激下可由肝臟合成大量的CRP，與脂蛋白結(jié)合，由經(jīng)典途徑激活補體系統(tǒng)，繼而產(chǎn)生大量終末復(fù)合物和終末蛋白，造成血管內(nèi)膜受損，從而參與血管的炎癥過程，導(dǎo)致循環(huán)阻力升高，最終導(dǎo)致高血壓。

2 中藥對炎癥因子的干預(yù)

EH的形成是一個長期的病理過程，是由體質(zhì)、精神、飲食、勞欲等多種因素相互作用所致，病理因素多屬風(fēng)、火、痰、瘀、虛。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為高血壓病屬“眩暈”、“頭痛”范疇，發(fā)病基礎(chǔ)為肝腎陰虛。傳統(tǒng)中藥降壓治療以平肝潛陽、活血化瘀為主。目前研究認(rèn)為CRP、IL-6、TNF-α等炎性因子可能為中醫(yī)學(xué)“熱”、“毒”的主要生物學(xué)基礎(chǔ)。大量實驗研究及臨床研究表明，中藥單方及復(fù)方能夠干預(yù)調(diào)控EH患者體內(nèi)炎癥因子水平。

2.1 實驗研究黃精多糖能抑制血清IL-6及CRP的升高，阻止實驗性AS家兔血管內(nèi)皮炎癥的發(fā)生發(fā)展[6]。三七皂苷通過降低氧化應(yīng)激、減輕炎癥、免疫調(diào)節(jié)對AS的發(fā)生、發(fā)展有良好的防治作用[7]。朱喜英等[8]觀察益腎平肝方（熟地黃、杜仲、桑寄生、鉤藤、羅布麻、葛根、川牛膝）對肝陽上亢型高血壓大鼠血壓及炎性細(xì)胞因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與模型組比較，中藥組和西藥組大鼠血IL-1β、IL-6、TNF-α含量顯著降低（P＜0.01），中藥組和西藥組大鼠血IL-1β、IL-6、TNF-α含量差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。廖慧玲等[9]研究表明，蛭龍活血通瘀膠囊（水蛭、地龍、黃芪、大血藤、桂枝等）能降低IL-6、TNF-α及CRP水平，具有一定的抗炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 臨床研究 姚祖培等[10]在研究中發(fā)現(xiàn)化瘀復(fù)元膠囊（水蛭、土鱉蟲、三七等）能明顯抑制高血壓病患者血清hs-CRP、IL-6、TNF-α等炎性細(xì)胞因子含量的升高。王強等[11]在研究中證實天麻鉤藤飲（天麻、梔子、黃芩、桑寄生、杜仲、益母草、夜交藤、朱獲神、鉤藤、川牛膝）可明顯降低患者血漿中CRP、IL-6、TNF-α的濃度。田心等[12]觀察到中藥復(fù)方菊藤膠囊（鉤藤、梔子、牛膝、菊花、杜仲、防己、地龍、牡蠣、石決明、丹參、酸棗仁、甘草等）在降壓同時對炎癥因子CRP、TNF-α血清濃度的下調(diào)作用，通過抑制CRP、TNF-α在心肌組織的趨化及浸潤途徑，干預(yù)EH進程的炎癥反應(yīng)。張海等[13]觀察抵當(dāng)湯（水蛭、虻蟲、桃仁、大黃）對高血壓腦出血（急性期）患者細(xì)胞因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：風(fēng)痰瘀阻型、肝陽暴亢型、痰熱腑實型患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8、IL-10水平與治療前相比有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01），與西醫(yī)常規(guī)對照組比較也有統(tǒng)計學(xué)差異（P<0.01），而治療組氣虛血瘀型治療后與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。衛(wèi)智權(quán)等[14]在研究中發(fā)現(xiàn)降龍湯（白芷、夏枯草、蒲公英、紫花地丁、生甘草、白礬、貝母）可降低EH患者血清hs-CRP、IL-6水平，與氨氯地平具有協(xié)同降血壓效應(yīng)，并顯示了一定的糾正糖、脂代謝紊亂的作用。蔣衛(wèi)民等[15]觀察針箭顆粒（鬼針草、鬼箭羽、玄參、澤瀉等組成）對高血壓患者胰島素抵抗瘀熱證候及炎癥因子的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)治療后瘀熱證候積分、TNF-α、hs-CRP較治療前均有顯著降低，且中藥治療組治療后瘀熱證候積分、TNF-α顯著低于西醫(yī)常規(guī)對照組，提示針箭顆?？梢愿鞔_地改善高血壓患者胰島素抵抗瘀熱證候，抑制炎癥反應(yīng)。楊玉彬等[16]觀察鎮(zhèn)肝熄風(fēng)湯（懷牛膝、生赭石、生龍骨、生牡蠣、生龜版、生杭芍、玄參、天冬、川楝子、生麥芽、茵陳、甘草）對去勢大鼠AS的影響，發(fā)現(xiàn)其可降低IL-6、CRP水平。許祖建等[17]研究表明，養(yǎng)肝益水顆粒（枸杞子、黃芪、菟絲子、懷牛膝、芡實、丹參等）治療組hs-CRP水平比西醫(yī)常規(guī)對照組下降更明顯，內(nèi)皮功能改善也更明顯。劉雯等[18]觀察化瘀降濁方（川芎、桃仁、丹參、大黃、水蛭、山萸肉、黃芪、澤瀉、半夏）治療高血壓腎病的效果及對hs-CRP和IL-6的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后中藥組hs-CRP和IL-6均低于西醫(yī)常規(guī)對照組（P<0.01）。

3 結(jié)語

國內(nèi)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及相關(guān)指南均明確提出高血壓治療的目標(biāo)是降低總體心血管病風(fēng)險，防治動脈硬化，保護靶器官，最終提高患者生存率。研究表明，炎癥反應(yīng)在整個EH發(fā)生、發(fā)展過程中起著至關(guān)重要的作用，兩者互為因果，互相影響，目前已有多項研究提示抑制EH的炎癥反應(yīng)可以減輕高血壓導(dǎo)致的靶器官損害和病情進展，改善預(yù)后。相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究已證實中醫(yī)藥不僅具有明確的降壓作用，更可以降低CRP、IL-6、TNF-α等炎癥因子的表達，從而抑制高血壓所伴有的慢性炎癥反應(yīng)，中醫(yī)藥所具備的降壓、抗炎、調(diào)脂等多靶點優(yōu)勢為運用中醫(yī)藥治療高血壓，達到降低總體心血管風(fēng)險的目標(biāo)提供了可能，當(dāng)然中藥單方及復(fù)方對EH患者炎癥水平的調(diào)控研究尚處于起步階段，用藥組合變化多，成分復(fù)雜，抑制炎癥的相關(guān)作用通路及作用機制還有待進一步探討，長期應(yīng)用的安全性還需要進一步證實。但我們相信，正是因為中醫(yī)藥在高血壓治療領(lǐng)域的這種復(fù)雜性、未知性更值得廣大傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)工作者作出更大的努力。

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