葛根異黃酮藥理作用的研究進(jìn)展

程斯倩，陳 雪，于馨洋，李海雪，郭二勤，張 赫，劉 歡，李宗洲綜述，趙麗晶審校 (吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林吉林 132013)

葛根異黃酮是葛根中的主要有效成分，包括葛根素、3-羥基葛根素、3-甲氧基葛根素、葛根素-木糖苷、大豆苷元、大豆苷、芒柄花素、染料木苷、染料木素等，其中葛根素占主體［1］。目前，隨著研究的深入，葛根異黃酮的藥理作用越來越受到人們的關(guān)注。

異黃酮泛指植物苯丙氨酸代謝過程中，由肉桂酰輔酶A側(cè)鏈延長后環(huán)化形成以苯色酮環(huán)為基礎(chǔ)的酚類化合物，其3-苯基衍生物即為異黃酮，屬植物次生代謝產(chǎn)物。

1 抗衰老、增強(qiáng)記憶

在衰老過程中，機(jī)體的抗氧化能力下降［2］，自由基水平不斷增加，從而導(dǎo)致不同程度的細(xì)胞毒性及瞬間的不可逆損傷。葛根異黃酮通過清除自由基，阻止脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，提高超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)的活性發(fā)揮抗氧化作用［3-5］。Zhang等［6］研究表明葛根素可對抗氧化應(yīng)激引起的神經(jīng)退行性病變，其機(jī)制可能是通過增加SOD活性，增強(qiáng)機(jī)體清除活性氧能力，提高機(jī)體的抗氧化能力和減少Bax、caspase-3表達(dá)、增加Bcl-2的表達(dá)，增加抗凋亡作用。

海馬及其周圍腦區(qū)是記憶形成的關(guān)鍵腦區(qū)，當(dāng)其受損時(shí)，會出現(xiàn)空間定位的記憶障礙［7］。王愛梅［8］等研究表明葛根異黃酮對衰老模型大鼠學(xué)習(xí)記憶功能具有一定的提高作用，認(rèn)為其作用機(jī)制可能與葛根異黃酮對抗海馬或海馬周圍腦區(qū)自由基損傷、SOD活性增高、MDA含量減少和降低乙酰膽堿酯酶(AchE)活性，提高乙酰膽堿含量，加快神經(jīng)沖動的傳導(dǎo)有關(guān)。

2 降血糖、降血脂

葛根素具有降糖降脂作用［9-10］。血糖的升高與過多高糖高脂食物的攝入和胰腺β細(xì)胞的功能障礙有關(guān)［11］。據(jù)報(bào)道葛根異黃酮(葛根素)可以降低糖尿病動物的血糖［12］。馬運(yùn)明等［13］研究表明葛根素具有降低四氧嘧啶誘導(dǎo)的小鼠高血糖水平和改善四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的糖耐量作用，其機(jī)制可能是葛根素提高胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗［11］。此外，葛根素能明顯降低小鼠血脂水平，使小鼠血清總膽固醇的含量降低，升高高密度脂蛋白的含量，降低低密度脂蛋白和極低密度脂蛋白含量［14］。

3 抗血栓

葛根異黃酮可改善血流速度，擴(kuò)張血管，解除血管痙攣，抑制血小板聚集，修復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞，提高PGI2/TXA2水平，降低兒茶酚胺生成，從而降低血粘度、抑制血栓形成［15-17］。同時(shí)葛根素可明顯抑制凝血酶原誘導(dǎo)的血小板中的5-HT釋放，對紅細(xì)胞和血小板的聚集產(chǎn)生抑制作用，延長體內(nèi)血栓形成時(shí)間和凝血時(shí)間，具有明顯的抗血栓形成及抗凝血作用［18］。葛根素還可降低因運(yùn)動訓(xùn)練引起的血小板增多，亦可降低血液粘度，阻止血液灌注量增加，從而起到保護(hù)作用［19-20］。

4 改善心血管疾病

4.1 改善心肌纖維化

Chen［21］等研究表明葛根素可顯著改善心肌纖維化和降低膠原蛋白的積累，其機(jī)制可能是葛根素能顯著降低轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)β1和心肌組織中核因子κB(NF-κB)蛋白表達(dá)。其中，TGF-β是一種在心臟的纖維化反應(yīng)中重要的纖維化因子［22］，包括三個亞型:TGF-β1、TGF-β2 和 TGF-β3。在心臟中 TGF-β1 可能誘發(fā)心臟成纖維細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為肌纖維母細(xì)胞，增加細(xì)胞外基質(zhì)的生成。同時(shí)，NF-κB是一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的核轉(zhuǎn)錄因子，在正常情況下，NF-κB連同其抑制蛋白IκB的家族被保留在細(xì)胞質(zhì)中，在炎癥反應(yīng)中，IκB蛋白降解，游離的NF-κB轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，啟動對炎癥和纖維化具有調(diào)節(jié)作用的TGF-β1基因表達(dá)［23］。同時(shí)，葛根素可通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)α/γ來降低NF-κB蛋白的表達(dá)繼而抑制TGF-β1的表達(dá)來預(yù)防心肌纖維化［23］。

4.2 改善心肌缺血

Zhao［24］等研究表明NO釋放和功能紊亂在冠脈硬化、心肌缺血和心肌梗塞中起著極其重要作用。Zhang［25］等研究表明，NO可舒張血管、抑制血小板黏附和聚集。張三?。?6］等研究表明葛根素通過誘導(dǎo)缺血心肌血管生成來治療心肌缺血，其機(jī)制可能是激活HIF-VEGF-eNOS信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中一個或幾個分子，從而促進(jìn)NO分子的形成，NO和其他分子一起促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和血管生成。

4.3 抗心律失常

張華［27］等研究表明高濃度(19.2 mmol/L)的葛根素可對抗心律失常，其可能機(jī)制是葛根素對心肌細(xì)胞離子通道瞬時(shí)外向鉀電流(Ito)產(chǎn)生一定抑制作用，致細(xì)胞APD延長，從而降低心肌興奮性，消除折返，減少異位節(jié)律的發(fā)生，控制心律失常。陳悅［28］等亦研究表明葛根素能延長APD，抑制內(nèi)向整流鉀電流。

4.4 改善心肌缺血再灌注損傷

顏永進(jìn)等［29］研究表明葛根素能改善心肌缺血再灌注損傷，其機(jī)制可能通過上調(diào)Bcl-2蛋白表達(dá)，下調(diào)Bax蛋白表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的。此外馬亞飛等［30］研究表明葛根素預(yù)處理對心肌缺血再灌注引起的細(xì)胞凋亡具有抑制效應(yīng)。其機(jī)制可能是活化的PI3K/Akt信號通路通過抑制線粒體凋亡因子的釋放、肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+-ATP酶對Ca2+的攝取、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔(MPTP)的激活開放，增強(qiáng)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)等多種抗心肌細(xì)胞凋亡機(jī)制減少細(xì)胞凋亡［31-32］。

5 增強(qiáng)免疫

研究表明，葛根素表現(xiàn)其抗炎活性是通過抑制蛋白和C反應(yīng)蛋白在mRNA水平上被LPS誘導(dǎo)的外周血單個核細(xì)胞中的表達(dá)，此作用機(jī)制與NF-κB的抑制作用有關(guān)［33］。此外，適量葛根異黃酮可通過增加脾淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)和NK細(xì)胞活性，提高去卵巢大鼠免疫力［34］。

6 雌激素樣作用

葛根異黃酮的化學(xué)結(jié)構(gòu)呈雙酚結(jié)構(gòu)，是目前發(fā)現(xiàn)的在分子結(jié)構(gòu)上與人體自身分泌的雌激素最相似的一種植物雌激素［35］。一方面其可搶先作用于體內(nèi)雌激素受體產(chǎn)生效應(yīng)且作用溫和;另一方面可維持體內(nèi)雌激素的動態(tài)平衡:一、當(dāng)體內(nèi)缺乏雌激素時(shí)，葛根異黃酮可起到補(bǔ)充雌激素的作用，對正常雌激素水平?jīng)]有明顯影響;二、當(dāng)體內(nèi)雌激素水平過高時(shí)，葛根異黃酮會阻止雌激素過多地作用于靶器官，從而使雌激素水平保持相對平衡［36］。

王愛梅等［37］研究表明葛根異黃酮可改善衰老大鼠體內(nèi)雌激素水平下降致脂質(zhì)過氧化作用增強(qiáng)、自由基清除酶活性下降所引起的卵巢功能減退，其機(jī)制可能是:葛根異黃酮作用于衰老大鼠下丘腦-垂體-卵巢軸，調(diào)控體內(nèi)雌激素水平，進(jìn)而維持機(jī)體氧化與抗氧化的平衡。

目前臨床常應(yīng)用葛根異黃酮作雌激素替代療法治療更年期女性因體內(nèi)雌激素水平下降所致的一系列疾?。?，37］。

綜上所述，葛根異黃酮具有降脂、改善血液循環(huán)和增強(qiáng)免疫力、改善學(xué)習(xí)記憶能力等藥理作用，其機(jī)制與清除自由基、擴(kuò)血管、增強(qiáng)免疫力等眾多因素有關(guān)。目前葛根黃酮的應(yīng)用往往局限于中樞和心血管的治療。其他作用機(jī)制有待深入研究，以便作為應(yīng)用于臨床的理論基礎(chǔ)。

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