充血性心力衰竭治療藥物的研究進(jìn)展

張?zhí)煲?，白雪?(吉林醫(yī)藥學(xué)院:.藥物化學(xué)教研室，.附屬醫(yī)院藥劑科，吉林 吉林 303)

充血性心力衰竭(CHF)是指由于多種原因引起的心臟收縮和舒張功能障礙、導(dǎo)致心臟泵血不足、從而產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài)和臨床綜合癥，是一種嚴(yán)重影響人類健康的心血管疾病。它作為臨床上較為常見的一種心血管急癥，死亡率仍然較高，長期以來被認(rèn)為是一種難以根治、死亡率居高的終生性疾病。研究資料顯示，心力衰竭診斷后兩年死亡率男性為37%，女性為33%［1］。CHF發(fā)生的生理病理機(jī)制是由于原發(fā)心肌舒縮功能障礙、心臟負(fù)荷過重等基本病因在各種不同誘因促發(fā)下使心肌的收縮性減弱，心肌舒張功能異常，心肌各部位舒縮活動不協(xié)調(diào)性而導(dǎo)致心力衰竭。還有一種理論認(rèn)為CHF的發(fā)生主要是心室結(jié)構(gòu)重塑的結(jié)果。以前，“強(qiáng)心藥”在心功能不全的治療中一直占有很重要的地位［2］，但隨著循證醫(yī)學(xué)研究的日趨成熟，CHF治療的概念也發(fā)生了根本性的變化，從經(jīng)典的“CHF常規(guī)治療”(強(qiáng)心、擴(kuò)血管、利尿)轉(zhuǎn)變?yōu)椤吧窠?jīng)內(nèi)分泌拮抗藥”的應(yīng)用［3］。新的治療采用醛固酮受體拮抗藥、β-受體阻滯藥的聯(lián)合應(yīng)用、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥(ACEI)、合并應(yīng)用或不用地高辛，使CHF總體治療水平得以提高［4］，以及中藥治療［5］和骨髓移植治療方法在臨床上都得到應(yīng)用，都取得了較好的療效。

1 洋地黃類強(qiáng)心劑

洋地黃是心力衰竭的第一個(gè)常用藥，目前仍然被列為心力衰竭的治療藥物。洋地黃類藥物可增加心肌的收縮力，興奮迷走神經(jīng)，延緩房室結(jié)的傳導(dǎo)速度，使心率減慢，增加心排血量，降低左室舒張末壓力。洋地黃制劑中的地高辛是唯一被美國食品與藥品監(jiān)委會(FDA)確認(rèn)的不增加心衰患者死亡率的正性肌力藥物。研究結(jié)果顯示，地高辛［6］能夠改善癥狀和心功能，增強(qiáng)運(yùn)動耐力，提高生活的質(zhì)量，降低心衰惡化的住院率但不影響總的病死率，它是正性肌力藥物中唯一的長期治療而不增加死亡率的藥物，并且有長期的療效。洋地黃類藥物雖然能增加心肌收縮力改善癥狀，但它對于病人預(yù)后及降低死亡率并沒有多大的影響［7］，尤其需要強(qiáng)調(diào)的是這種藥物的治療劑量和中毒劑量非常接近。洋地黃中毒最早表現(xiàn)就是消化道的癥狀，如惡心嘔吐等;第二類癥狀是心律失常，如早搏房顫等，如果得不到及時(shí)處理，病人就會有生命危險(xiǎn);第三類表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)癥狀如頭暈乏力等，需要時(shí)刻警惕［8］。

2 非洋地黃類

非洋地黃類正性肌力藥物包括β-受體阻斷劑、磷酸二酯酶抑制劑和最近幾年來發(fā)現(xiàn)的鈣增敏劑。從作用機(jī)制上來看，非洋地黃類正性肌力作用藥物的有利點(diǎn)主要體現(xiàn)在血流動力學(xué)上:1)增強(qiáng)心肌的收縮力;2)改善心肌舒張功能;3)增加左心室每搏量、每分輸出量、心指數(shù);4)降低左心室舒張末期壓、左心房壓、肺靜脈壓、肺動脈壓和周圍靜脈壓;5)降低總外周血管阻力;6)加快心室率［9］。但目前已有一系列研究證明由于其長時(shí)間應(yīng)用所致藥物副作用過大，能夠加重心肌缺血、誘發(fā)心律失常，因此該類藥物只能于重癥心衰時(shí)臨時(shí)短期應(yīng)用。

2.1 β受體阻滯劑

由于β受體阻滯劑對心臟產(chǎn)生的負(fù)性肌力作用，一直被禁用于心力衰竭的治療。但近年來通過對CHF疾病的深入研究，認(rèn)識到心臟損傷的慢性進(jìn)展是由交感神經(jīng)系統(tǒng)的代償性刺激而引起的。應(yīng)用β受體阻滯劑治療輕中度心力衰竭患者可增加患者的左心室射血分?jǐn)?shù)，改善癥狀，減少總病死率，提高患者生存質(zhì)量，顯著降低CHF猝死發(fā)生率［10］，降低病死率和住院率，改善心功能［11］，使其在CHF中的療效得以肯定［12］。心力衰竭時(shí)應(yīng)用β受體阻滯劑注意應(yīng)從小的劑量開始，逐漸調(diào)整給藥劑量，堅(jiān)持用藥不要突然中斷。不宜用于收縮功能障礙的急性左心功能衰竭，尤其是心臟大心率慢的患者。個(gè)體敏感性和耐受性差異較大的患者使用時(shí)也要小心謹(jǐn)慎，嚴(yán)密觀察藥物的不良反應(yīng)。β受體阻滯劑的應(yīng)用是CHF藥物治療的一次大的革命，證明β受體阻滯劑在治療CHF方面具有一定的發(fā)展?jié)摿蛻?yīng)用前景。

2.2 磷酸二酯酶抑制劑

磷酸二酯酶抑制劑的作用機(jī)制是抑制磷酸二酯酶的活性，使細(xì)胞內(nèi)cAMP降解受阻，cAMP濃度升高，從而使細(xì)胞膜上的蛋白激酶活性升高，心肌收縮量增加，改善肺通氣和換氣，改善呼吸順應(yīng)性和加強(qiáng)通氣量［13-14］，抑制血小板聚集［15］。應(yīng)用小劑量的磷酸二酯酶抑制藥使其對心力衰竭病人的血流動力學(xué)有較小的改善，可能使其對心力衰竭病人死亡率的不利影響降低到很小的程度?，F(xiàn)在已知的磷酸二酯酶抑制劑家族有5種亞型［16］，其中Ⅲ型主要分布在心肌和血管平滑肌中，在中性細(xì)胞和血小板中也有分布，此為磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑的心血管和心血管以外作用及不良反應(yīng)基礎(chǔ)。米力農(nóng)屬于磷酸二酯酶抑制藥，通過抑制磷酸二酯酶，減少環(huán)磷腺苷的分解，使細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷腺苷升高，與多巴酚丁胺產(chǎn)生的血流動力學(xué)效果相類似，都可以增加心排血量并且降低左心室的充盈壓。但對于低充盈壓患者可能引起低血壓，此時(shí)不適宜大劑量推注，可采用靜脈滴注。米力農(nóng)通過腎臟代謝，腎衰竭患者應(yīng)減量。米力農(nóng)的不良反應(yīng)為低血壓及心率失常。研究發(fā)現(xiàn)，米力農(nóng)引起的心率失常主要為室性早搏和非持續(xù)性室性心動過速，室上性心率失常發(fā)生率較低，且室性心率失常持續(xù)時(shí)間一般較短，常無需抗心率失常藥物治療。

2.3 鈣離子增敏劑

鈣離子增敏劑是近年來新的正性肌力藥物，其代表藥物是左西孟旦，具有獨(dú)特的雙重作用模式，現(xiàn)有的臨床研究均證實(shí)左西孟旦可明顯改善失代償性心力衰竭患者的臨床癥狀，且不增加心肌耗氧，縮短重癥監(jiān)護(hù)時(shí)間，能被患者耐受。但對于心力衰竭患者的遠(yuǎn)期預(yù)后卻得出了不同的結(jié)果。左西孟旦直接結(jié)合在心肌肌鈣蛋白C的末端區(qū)域，從而使心肌肌鈣蛋白C在鈣離子存在的條件下穩(wěn)定的促進(jìn)心肌收縮的構(gòu)象，增加心肌收縮力［17-18］。左西孟旦還可開放血管平滑肌細(xì)胞膜以及線粒體膜上ATP敏感性鉀離子通道，引起血管擴(kuò)張，使肺動脈壓、總外周血管阻力下降，從而降低心臟前、后負(fù)荷，降低細(xì)胞因子的含量以此預(yù)防心肌細(xì)胞的重構(gòu)［19-20］。因此，左西孟旦有望成為心力衰竭正性肌力藥支持治療的一個(gè)重要組成的部分。頭痛、低血壓是常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率是2%～9%，常發(fā)生在大劑量應(yīng)用時(shí);其他的不良反應(yīng)有心動過速、血細(xì)胞比容、血紅蛋白及血鉀降低。

3 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑

血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)是20世紀(jì)80年代發(fā)展起來的一類應(yīng)用最廣的抗高血壓藥和抗CHF藥。所有因左心室收縮功能障礙伴左室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭患者需要長期應(yīng)用ACEI，除非有禁忌癥或不能耐受ACEI。它已經(jīng)成為治療CHF的基石。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是人體調(diào)節(jié)血壓的重要內(nèi)分泌系統(tǒng)，ACEI對RAAS的持續(xù)抑制可以改善左心室功能，還可以延緩血管壁和心室壁肥厚。ACEI也可改善心臟血管的重構(gòu)，可用于舒張性CHF，能延緩心室重塑，包括無癥狀心力衰竭患者，它已成為治療CHF和預(yù)防其繼續(xù)發(fā)展的基礎(chǔ)藥物和首選藥物。ACEI的副作用有低血壓、腎功能一過性惡化、高血鉀及干咳。

4 醛固酮受體拮抗劑

CHF時(shí)，腎上腺皮質(zhì)激素分泌大量的醛固酮，大量的醛固酮對心室壁肥厚及心肌的纖維化、重構(gòu)起重要的作用，且可導(dǎo)致水鈉潴留，為CHF的發(fā)生及惡化的重要體液因素。醛固酮逃逸現(xiàn)象在慢性CHF中普遍存在，故CHF患者聯(lián)合ACEI及鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑抵抗醛固酮的作用很有必要。目前常用的醛固酮受體拮抗劑主要為安體舒通，但是由于其非選擇性，可以引起精神紊亂及男性乳房女性化等副作用而受到一定的限制。醛固酮受體拮抗劑已成為常規(guī)用藥，成為繼ACEI類后的第二種已證明能降低病死率的藥物。

5 結(jié)語

CHF雖然是一種病死率很高的疾病，為各種致病因素作用致心臟功能障礙的終末階段。但隨著對其致病機(jī)理認(rèn)識的不斷深入，治療方法的不斷改進(jìn)，也取得了很大的實(shí)效［21］。綜上所述，目前用于治療CHF的各種類型藥物，各有自己的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。但對于不同個(gè)體的不同情況，不能生搬硬套，臨床上側(cè)重各種藥物之間協(xié)調(diào)應(yīng)用，聯(lián)合用藥能夠更好的治療CHF，且新型藥物的開發(fā)也始終在進(jìn)行，新的技術(shù)如借助蛋白質(zhì)組學(xué)等對藥物進(jìn)行篩選。相信隨著新型藥物的不斷開發(fā)和大規(guī)模的臨床研究，對CHF的治療會更加的合理和有效。

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