NAGα1－MGβ2－MG hs-CRP對早期腎損害診斷的研究進展

劉 丹，劉 艷綜述，黃澤智審校

（1.湖南省邵陽市疾病預(yù)防控制中心 422000；2.邵陽醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校 422000）

近年來，各種腎損害繼而出現(xiàn)慢性腎功能不全的患者呈逐年增多趨勢，因此尋找早期診斷腎損害的指標(biāo)在臨床工作中顯得尤為重要。大量的研究表明，早期腎損害有相當(dāng)一部分主要表現(xiàn)為腎小管的損害，此時血清中肌酐、尿素氮、尿酸等評價腎功能的傳統(tǒng)指標(biāo)并未明顯升高，這些指標(biāo)都屬中晚期指標(biāo)，且受多種因素影響，當(dāng)這些指標(biāo)出現(xiàn)異常時，已經(jīng)是腎功能損傷比較明顯，甚至是不可逆階段。因而，尋找其他更敏感的指標(biāo)來提高早期腎損害的檢出率就顯得尤為重要。本文就可應(yīng)用于診斷早期腎損害的尿N-乙酰－β-D氨基葡萄糖酐酶（NAG）、α1－微球蛋白（α1－MG）、β2－微球蛋白（β2－MG）、超敏 C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）4項指標(biāo)的國內(nèi)外研究進展做一綜述。

1 NAG對早期腎損害的診斷價值

NAG是廣泛分布于各種細(xì)胞溶酶體中的大分子酸性水解酶（相對分子質(zhì)量140×103），近端腎小管上皮細(xì)胞中含量豐富，不能由腎小球濾過，當(dāng)腎近曲小管受損時尿NAG顯著升高。研究表明糖尿病腎病（DN）患者在腎小球損傷前，部分患者已發(fā)生腎小管損傷，運動模型也提示，DN病理過程中腎小管基底膜和腎小管同時受損［1］。張曉青等［2］研究認(rèn)為尿NAG活性升高原因可能基于以下兩點：（1）當(dāng)腎細(xì)胞變性、壞死時，將溶酶體內(nèi)的酶釋放至尿中；（2）蛋白質(zhì)自腎小球濾過增多時，在近曲小管重吸收，激活溶酶體酶致尿中排泄增多。因此當(dāng)腎近曲小管細(xì)胞受損或濾過壓增高時，NAG活性顯著升高或因濾過膜負(fù)電荷減少和裂孔變化，尿NAG水平明顯升高，尿中NAG含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于血肌酐和尿素氮，且改變遠(yuǎn)早于尿蛋白及腎功能異常的變化，可用來評價腎臟病進展早期的近曲小管上皮細(xì)胞的損害，作為反映腎小管損害敏感、特異的指標(biāo)，尿NAG比尿清蛋白可能有更早的預(yù)測價值［3－4］，尿NAG酶是近曲小管活動性損傷早期診斷的靈敏指標(biāo)，可作為腎小管受損的早期診斷指標(biāo)［5］。

2 α1－MG、β2－MG對早期腎損害的診斷價值

α1－MG與β2－MG均為小分子蛋白質(zhì)，α1－MG 相對分子質(zhì)量為26×103，β2－MG相對分子質(zhì)量為11.8×103，二者都能自由通過腎小球，在腎小管中幾乎全部被重吸收并降解，健康人尿中幾乎不含α1－MG和β2－MG，當(dāng)腎小管發(fā)生病變時，則不能很好地被重吸收，因此連續(xù)測定血、尿中α1－MG和β2－MG濃度是診斷和評價腎小管損傷或恢復(fù)的靈敏指標(biāo)，二者在原發(fā)性腎臟疾病、糖尿病腎病、高血壓腎病、風(fēng)濕性疾病侵犯腎臟、動態(tài)觀察及早期腎移植排異反應(yīng)、監(jiān)測金屬及藥物腎毒性等方面均具有重要的臨床診斷意義［6－7］。

研究表明糖尿病患者尿清蛋白尚在正常水平時，尿α1－MG水平已有升高，其升高早于微量蛋白尿的出現(xiàn)；還早于β2－MG，且在尿中含量穩(wěn)定，不易受尿pH影響，因此尿α1－MG是篩查糖尿病早期腎小管功能損害的高敏感指標(biāo)。陳燕等［8］用速率散射比濁法檢測分析102例不同病程糖尿病患者及50例健康對照者尿蛋白定性及尿微量蛋白，糖尿病組尿蛋白定性及尿微量蛋白測定結(jié)果均明顯高于健康對照組，糖尿病組尿蛋白定性陽性率只有22.5%而尿微量清蛋白和尿α1－MG聯(lián)合檢測總陽性率為75.5%；尿蛋白定性和尿微量清蛋白、尿α1－MG聯(lián)合檢測時，102例糖尿病者尿蛋白定性陰性者中有51%微量清蛋白（MA）或尿α1－MG陽性，尿 MA和α1－MG聯(lián)合檢測能夠提高DM早期腎損傷的檢出率，可以減少DM早期腎病的漏診，隨糖尿病病程的延長，尿蛋白定性、尿 MA和尿α1－MG陽性率不斷增加，其檢測值不斷增高，而尿β2－MG檢測對糖尿病早期腎損傷的敏感性低于 MA和α1－MG，尿β2－MG增多主要反映近端腎小管重吸收功能受損。

嚴(yán)瑞華和徐秀［9］研究表明血、尿α1－MG在輕度高血壓時就有顯著性升高，中、重度高血壓時升高更明顯，而在血肌酐測定時，這種差別只是在中度高血壓時才出現(xiàn)，且這種差別也不如上述明顯。說明血、尿α1－MG較血肌酐對腎功能受損有早期診斷意義，有利于發(fā)現(xiàn)肌酐盲區(qū)，當(dāng)血肌酐尚在正常范圍時，血、尿α1－MG已出現(xiàn)異常，腎功能損害與年齡無關(guān)，與血壓水平有關(guān)，隨著血壓水平的升高，腎功能儲備逐漸降低，至血壓近105mm Hg以上時，腎功能出現(xiàn)明顯損害。臨界高血壓時，腎臟無明顯損害，輕度高血壓時，腎小球、腎小管已受到損害，證明血、尿α1－MG對高血壓病腎損害有早期診斷價值，血、尿α1－MG濃度是反映腎小球濾過率或腎小管功能的一項敏感而可靠的指標(biāo)。賀發(fā)貴等［10］檢測了780例原發(fā)性腎臟疾病患者的血、尿α1－MG，并對其中375例進行腎臟穿刺腎組織病理學(xué)檢查，證明血、尿α1－MG水平不僅隨著腎功能的惡化逐步升高，在反映腎臟病理改變方面也具有高度敏感性。隨著腎臟疾病研究的不斷深入，腎小管間質(zhì)的病變程度日益引起臨床的關(guān)注，其損害的嚴(yán)重程度直接與腎臟病變的發(fā)展速度和預(yù)后密切相關(guān)，甚至超過原腎小球或腎血管病變本身，而尿α1－MG水平不僅反映腎小管的重吸收功能，還能從側(cè)面反映腎小管間質(zhì)病理改變的嚴(yán)重程度，其臨床前景值得期待。Jung等［11］研究顯示接觸鎘的工人尿α1－MG增高明顯，可作為早期發(fā)現(xiàn)鎘所致腎損害的指標(biāo)，提示定期檢測尿α1－MG有利于預(yù)防腎毒性藥物使用時腎功能損害的發(fā)生和發(fā)展。潘濤和肖志輝［12］研究顯示窒息后導(dǎo)致腎損傷的部位首先是腎小管，尿α1－MG、β2－MG、NAG可作為反映腎損害的敏感指標(biāo)，α1－MG、β2－MG在窒息新生兒病例中檢測陽性率均明顯高于血BUN、Cr，均可以作為新生兒窒息腎臟損害早期的判斷指標(biāo)。

腎小管對α1－MG重吸收障礙早于β2－MG，當(dāng)發(fā)生糖尿病隱匿性腎病及高血壓腎病時，β2－MG、α1－MG均升高，其升高幅度與腎功能受損程度相關(guān)。譚玥和狄偉南［13］采用散射比濁法和放免法分別檢測60例2型糖尿病患者和30例健康體檢人員的尿α1－MG和β2－MG的含量，證明早期糖尿病腎病患者尿α1－MG、β2－MG顯著高于健康對照人員及無腎損害的糖尿病患者，糖尿病腎病早期已有腎小管間質(zhì)的損害，尿α1－MG及β2－MG是反映早期糖尿病腎小管間質(zhì)損害的敏感指標(biāo)。

吳紅梅等［14］對30例丙型肝炎病毒慢性感染者進行了尿TF、mALB、α1－MG、NAG檢測。檢測結(jié)果顯示，慢性丙型肝炎患者尿α1－MG、NAG均顯著高于健康對照組。在實驗中有43.3%的慢性丙型肝炎尿蛋白陰性的患者尿α1－MG、NAG陽性，說明慢性丙型肝炎患者中有部分患者有不同程度的腎小管早期損傷，且α1－MG、NAG的變化呈正相關(guān)，表明慢性丙型肝炎患者在腎小管損傷方面α1－MG和NAG是很好的一對指標(biāo)。

測定血漿及尿液中β2－MG含量對腎臟疾病的鑒別診斷、病情估計及預(yù)后判斷都能提供有價值的數(shù)據(jù)。當(dāng)腎小球濾過和腎小管重吸收功能改變時，可引起血和尿中β2－MG的改變。當(dāng)腎小球濾過功能亢進時，血液中β2－MG含量下降，當(dāng)腎小球濾過功能減退時，血液中β2－MG升高，當(dāng)近曲小管重吸收功能減退時，尿β2－MG升高。測定血漿中β2－MG水平比檢測血清肌酐水平用于評價腎功能更加靈敏，血漿中β2－MG水平升高，可反映腎小球濾過功能受損或濾過負(fù)荷增加的情況，而尿液中β2－MG含量增高則提示腎小管損害或濾過負(fù)荷增加；若血漿中β2－MG水平升高而尿液中β2－MG含量正常，則主要由腎小球濾過功能下降所致，常見于急慢性腎炎、腎衰竭等；若血漿中β2－MG含量正常而尿液中β2－MG含量升高，則主要由腎小管重吸收功能受損所致，此時進入尿液中的β2－MG必然增多，故尿液中β2－MG測定是診斷腎小管疾病較靈敏且特異的方法。若血漿和尿液中β2－MG含量均升高，則主要由體內(nèi)某些部位產(chǎn)生β2－MG過多或腎小球和腎小管均受到損傷所致。腎移植患者血、尿β2－MG明顯增高，提示機體發(fā)生排異反應(yīng)；腎移植后連續(xù)測定β2－MG可作為評價腎小球和腎小管功能的敏感指標(biāo)。糖尿病腎病早期有腎小管功能改變，尿β2－MG也會升高［15－17］。陳靜和錢蕓娟［18］研究結(jié)果表明，血α1－MG 與尿 ALB相似，可早期提示糖尿病腎臟病變，可能主要反映腎小球濾過功能損害，肌酐清除率（Ccr）下降到80L／d，Scr、β2－MG仍在正常范圍時，血α1－MG已開始升高，認(rèn)為是由于α1－MG相對分子質(zhì)量較大，更易受腎小球濾過膜的影響，即使腎小球濾過率（GFR）輕度下降，血α1－MG水平即開始升高。而血漿β2－MG和血Alb水平只在臨床腎病組才出現(xiàn)明顯改變，血漿β2－MG與血Scr的相關(guān)性極高而與尿Alb相關(guān)性較低，提示血漿β2－MG并不能有效反映腎臟的早期病變，可能與其相對分子質(zhì)量較小，只有在腎小球濾過膜損害較嚴(yán)重時才出現(xiàn)濾過障礙有關(guān)，尿α1－MG和尿β2－MG在臨床腎病組和微量蛋白尿組均明顯高于正常蛋白尿組，但在兩組間并無明顯差別，其中尿α1－MG與尿Alb、血α1－MG及血Scr的相關(guān)性都較低，提示兩種尿MG尤其是α1－MG，在微量清蛋白尿時期即已出現(xiàn)較充分的改變，有助于早期觀察腎小管重吸收障礙或腎臟GFR的增加，但不能很好地反映病變的進展，與β2－MG相比，測定血、尿α1－MG，比較其變化差異，可能更有助于糖尿病腎病的早期診斷，并一定程度上判別腎小球和腎小管損害。

3 hs-CRP對早期腎損害的診斷價值

CRP是急性時相蛋白，用超敏的方法測出較低濃度的CRP即為hs-CRP，是機體在受到損傷或者嚴(yán)重刺激后，由肝臟合成并分泌的一種急性炎癥反應(yīng)蛋白，屬于機體的重要防御因子，是血管炎癥反應(yīng)更敏感的指標(biāo)，也是全身炎癥的非特異性標(biāo)志物，當(dāng)糖尿病早期存在慢性炎癥時，腎臟表現(xiàn)為腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮損傷，基底膜和生理功能減弱，血中C反應(yīng)蛋白也隨著升高［20－22］。陳紅濤等［22］研究證明無論2型糖尿病患者尿腎功指標(biāo)正常與否，與健康對照組比較其血清中hs-CRP均明顯增高，而DN組血清中hs-CRP水平明顯高于單純糖尿病，說明2型糖尿病患者機體存在一個慢性炎癥過程。hs-CRP是早期腎損傷的敏感標(biāo)志物，血清hs-CRP是糖尿病早期腎損害敏感指標(biāo)，聯(lián)合檢測對及時準(zhǔn)確地診斷糖尿病早期腎損害有重要的臨床價值，在診斷2型糖尿病患者腎損害中，血清CysC、hs-CRP水平是從不同方面反映腎功能狀況，CysC水平與hs-CRP水平呈正相關(guān)，hs-CRP水平升高，CysC水平也升高［23］。楊曙暉等［24］研究表明，代謝綜合征患者腎功能損害與血清hs-CRP在一定范圍內(nèi)呈正相關(guān)，當(dāng)血中hs-CRP水平逐漸升高時，心、腎、血管損害罹患率也增加，提示hs-CRP水平與代謝綜合征各靶器官損害之間密切相關(guān)，hs-CRP參與代謝綜合征靶器官的損害，動態(tài)監(jiān)測hs-CRP水平的變化，對評價代謝綜合征的靶器官損害有實用價值。

4 結(jié) 語

上述生物標(biāo)記物有利于腎損傷的早期診斷，可鑒別腎單位受到的最大的影響，反映腎損傷的改善和惡化，并且均可以快速可靠地測量。但目前腎損傷的早期診斷單一生物標(biāo)記物均不能同時具有高敏感性和高特異性，進行 NAG、α1－MG、β2－MG、hs-CRP 4項生物標(biāo)記物的聯(lián)合檢測對早期腎損害診斷的研究顯得十分必要。

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