基因組不穩(wěn)定性在胃癌發(fā)生發(fā)展中的研究進(jìn)展

李 偉，謝 川，楊 楨，呂農(nóng)華

(南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，江西南昌330006)

胃癌是一種全球高發(fā)的消化道惡性腫瘤，最新統(tǒng)計(jì)顯示，在過(guò)去10年里胃癌發(fā)病率呈總體下降趨勢(shì)，但其死亡率仍高居全球癌癥第2 位，在發(fā)展中國(guó)家尤甚［1］。胃癌的發(fā)病是一個(gè)多因素、多步驟的過(guò)程，涉及多個(gè)癌基因、抑癌基因、DNA 修復(fù)基因、細(xì)胞周期監(jiān)管分子和信號(hào)傳導(dǎo)分子的變異。本文就目前有關(guān)基因組不穩(wěn)定性與胃癌關(guān)系的研究報(bào)道綜述如下。

1 基因組不穩(wěn)定性與胃癌發(fā)病機(jī)制

近年來(lái)，隨著胃癌發(fā)病相關(guān)的基因?qū)W研究不斷深入，業(yè)已發(fā)現(xiàn)多個(gè)編碼蛋白的癌基因及抑癌基因在胃癌的發(fā)生發(fā)展中發(fā)生了變異［2］。

1.1 胃上皮細(xì)胞DNA 損傷與修復(fù)途徑異常

胃癌的發(fā)生與慢性幽門(mén)螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)感染息息相關(guān)，研究表明，Hp 能夠誘導(dǎo)活性氧生成和抑制宿主抗氧化防御反應(yīng)，而導(dǎo)致宿主胃黏膜DNA 氧化性損傷［3］。目前普遍認(rèn)為Hp 可以通過(guò)誘導(dǎo)炎性介質(zhì)和致突變因子的生成而削弱DNA修復(fù)途徑，從而發(fā)揮致突變功能。有研究發(fā)現(xiàn)Hp 感染與參與細(xì)胞周期、炎性免疫反應(yīng)、信號(hào)傳導(dǎo)、微量元素新陳代謝等相關(guān)蛋白的調(diào)節(jié)基因的改變關(guān)系密切，提示Hp 感染可能通過(guò)影響宿主胃上皮細(xì)胞周期進(jìn)程和基因重組而發(fā)揮致癌作用［4］。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，Hp 能夠引起人胃上皮細(xì)胞DNA 雙鏈斷鏈(DSBs)標(biāo)志性分子γ-H2AX 及DNA 損傷修復(fù)信號(hào)分子ATM的蛋白表達(dá)上調(diào)［5］。此外，在胃炎、腸化、不典型增生到浸潤(rùn)癌的發(fā)展過(guò)程中，DNA 突變與胃上皮損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)程度密切相關(guān)，且Hp 感染在胃癌前病變各階段均增加了腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)［6］。

1.2 染色體不穩(wěn)定性(chromosomal instability，CIN)

CIN 是一種常見(jiàn)的基因組不穩(wěn)定類(lèi)型，常表現(xiàn)為增加或缺失整個(gè)染色體(異倍性)或部分染色體(雜合性丟失、易位和擴(kuò)增)。研究發(fā)現(xiàn)Hp 具有誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞染色體結(jié)構(gòu)、數(shù)目等變異的潛能［5］。研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者不同基因位點(diǎn)發(fā)生拷貝數(shù)增添［7］，此外胃癌患者受體酪氨酸激酶(RTK)/RAS 基因變異的頻率顯著增高［8］，從而增加發(fā)生染色體不穩(wěn)定的風(fēng)險(xiǎn)。另外，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)均顯示基因拷貝數(shù)變異與胃癌的發(fā)生息息相關(guān)［9］。

1.3 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)

MSI 是由于DNA 錯(cuò)誤復(fù)制而導(dǎo)致的，是腫瘤細(xì)胞克隆性增殖的一個(gè)指標(biāo)。胃癌中存在MSI 主要是微衛(wèi)星序列堿基對(duì)的替換和移碼突變，多由于錯(cuò)配修復(fù)基因(mismatch repair gene，MMR)蛋白hMLH表達(dá)沉默引起。研究顯示早期浸潤(rùn)性腸型胃癌相關(guān)的高頻率MSI 可能與錯(cuò)配修復(fù)基因hMLH1 沉默有關(guān)［10］。還有研究發(fā)現(xiàn)Hp 能夠?qū)е氯宋赴┘?xì)胞系A(chǔ)GS 線粒體 DNA 突變(mitochondrial DNA，mtDNA)，且與DNA 損傷修復(fù)信號(hào)分子ATP 表達(dá)水平呈負(fù)相關(guān)［11］。

1.4 致癌基因異?；罨?/h3>

迄今為止，關(guān)于致癌基因的異常激活和擴(kuò)增在胃癌發(fā)生發(fā)展中的研究不甚枚舉。研究發(fā)現(xiàn)腸型胃癌及其癌前病變中均存在癌基因K-RAS 突變［12］。此外，腸型胃癌中普遍存在細(xì)胞表面酪氨酸激酶受體c-erbB2 異常高表達(dá)，而在侵襲性癌中酪氨酸激酶跨膜受體c-met 及FGFR2/ErbB3/PI3 基因畸變頻率卻更高一籌［13］。

1.5 抑癌基因突變失活

近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外大量研究報(bào)道了胃癌與多種抑癌基因突變失活有關(guān)，其中以雜合性缺失、錯(cuò)義突變、移碼缺失等所導(dǎo)致的P53 失活的研究尤為突出。有研究稱在胃癌及癌前病變可以檢測(cè)到染色體10 q23 處的LOH 及PTEN 基因突變［14］。抑癌基因RUNX3 也參與了胃癌進(jìn)展過(guò)程，體內(nèi)研究均發(fā)現(xiàn)在RUNX3 啟動(dòng)子的甲基化可能促進(jìn)胃癌進(jìn)展［15-16］。

1.6 表觀遺傳學(xué)改變

隨著基因技術(shù)的發(fā)展，胃癌基因組學(xué)和蛋白組學(xué)的研究愈發(fā)炙手可熱，但研究仍多局限于DNA 甲基化、組蛋白甲基化和組蛋白乙?；确矫妗Ｑ芯孔C實(shí)Hp 感染誘導(dǎo)的DNA 異常甲基化大大增加了罹患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)［17］。有報(bào)道稱，Hp 感染能夠誘導(dǎo)單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)或基因突變等DNA 損傷發(fā)生，造成CpG 島甲基化表型(CpG island methylator phenotype，CIMP)，在胃癌細(xì)胞周期調(diào)控、轉(zhuǎn)化等方面發(fā)揮巨大作用［18］。研究證實(shí)啟動(dòng)子CpG 島異常甲基化能夠引起細(xì)胞生長(zhǎng)失控、細(xì)胞轉(zhuǎn)化及癌變，且胃癌患者14CpG 島甲基化與預(yù)后不良相關(guān)［19］。

1.7 細(xì)胞周期調(diào)控分子、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子表達(dá)異常

在胃癌腫瘤微環(huán)境中，生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子和細(xì)胞周期調(diào)控分子的異常表達(dá)共同促進(jìn)了腫瘤進(jìn)展。細(xì)胞增殖相關(guān)TP5372Pro 基因型的胃癌患者發(fā)生腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高［20］。薈萃分析顯示IL-1B-511 T 等位基因IL-1 RN*2 VNTR 基因型與胃癌危險(xiǎn)性顯著相關(guān)，以腸型胃癌、非賁門(mén)癌尤甚［21］。

1.8 腫瘤浸潤(rùn)與血管生成

胃癌的發(fā)生與一些基因編碼細(xì)胞黏附分子的受抑下調(diào)緊密相關(guān)。上皮型鈣黏蛋白(E-cadherin，E-cad)是由CDH1 基因編碼的細(xì)胞間黏附分子，研究發(fā)現(xiàn)E-鈣黏蛋白基因突變和錯(cuò)義修復(fù)突變?cè)谖赴┥掀?間質(zhì)轉(zhuǎn)化中發(fā)揮重要作用［22］。研究發(fā)現(xiàn)原癌基因c-erbB1 調(diào)控表達(dá)的表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)與胃癌患者預(yù)后狀況密切相關(guān)［23］。

2 基因組不穩(wěn)定與胃癌臨床分期、治療及預(yù)后的關(guān)系

Hp 感染相關(guān)性胃癌的早期階段主要是發(fā)生惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)程度高的MSI，提示MSI 水平可能是重要的癌前病變惡化監(jiān)測(cè)指標(biāo)［24］。大量研究發(fā)現(xiàn)胃癌患者14CpG 島甲基化常伴隨預(yù)后不良，可將其作為胃癌預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo)。而胃癌患者常伴隨某些基因位點(diǎn)的高頻率甲基化，這對(duì)胃癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)也具有重要意義［25］。

3 前景與展望

一直以來(lái)，早期胃癌的診斷較為困難，臨床就診的胃癌患者多屬中晚期，加之治療手段局限、Hp根除治療后再感染現(xiàn)象普遍，這大大加重了胃癌的危險(xiǎn)性。關(guān)于胃上皮細(xì)胞基因組不穩(wěn)定性的研究，全面闡釋了從慢性胃炎、腸上皮化生、不典型增生到胃癌這一動(dòng)態(tài)過(guò)程的細(xì)胞基因變異情況，彌補(bǔ)了傳統(tǒng)胃癌發(fā)病機(jī)制學(xué)研究的不足。臨床上可以考慮將高頻突變基因位點(diǎn)、異常活化癌基因和突變失活抑癌基因作為早期檢測(cè)指標(biāo)和新的治療靶點(diǎn)，將惡性轉(zhuǎn)化阻滯在染色體不穩(wěn)定發(fā)生之前，為人類(lèi)早日擺脫胃癌的陰霾提供新的方向。

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