Schiff堿生物功能配合物的合成及活性研究進(jìn)展

楊 怡

（常州工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院，江蘇 常州 213006）

Schiff堿是一類很重要的含N配體，它是由醛或酮的羰基和伯胺、肼及其衍生物的-NH2基團(tuán)縮合而得，其合成比較容易，可以靈活的選擇各種胺類及帶有羰基的不同醛或酮進(jìn)行反應(yīng)。通過改變連接的取代基，變化給予體原子本性及其位置，便可開拓出許多從鏈狀到環(huán)合，從單齒到多齒，結(jié)構(gòu)多變、性能迥異的Schiff堿配體，它們利用—C==N—雙鍵上的N原子及與之相鄰的具有孤對(duì)電子的O、S、P等原子作為給體與金屬離子配位，可以形成豐富多彩的配合物。如果加入橋連基團(tuán)，則很容易形成結(jié)構(gòu)新穎的功能型超分子或多核配合物。所以Schiff堿配合物在配位化學(xué)的發(fā)展過程中起著重要的作用，尤其是隨著功能配合物和生物無機(jī)化學(xué)的發(fā)展，更促進(jìn)了Schiff堿配合物的研究。

1 有關(guān)肼類Schiff堿及其配合物的研究

蘭州大學(xué)楊振銀教授等[1～6]用8-羥基喹啉-2-甲醛與酰肼反應(yīng)合成了8-羥基喹啉酰腙類Schiff堿，測(cè)定了該類 Schiff堿與稀土離子 Eu3+，Yb3+，Er3+，Ho3+，Dy3+，Nd3+所形成的配合物的結(jié)構(gòu)考察了配體及配合物對(duì)DNA的切割作用。研究表明配合物對(duì)DNA的切割作用強(qiáng)于配體，可作為潛在的抗癌藥物。

蘭州大學(xué)劉偉生等[7]用二氫吲哚-2，3-二酮與2-羥基苯甲酰肼縮合所得schiff堿分別與醋酸銅、醋酸錳及醋酸鎳回流得到相應(yīng)配合物，他們測(cè)定了這些配合物的結(jié)構(gòu)并考察了這些配合物對(duì)SPCA-1，Tb，MGC及K562四種細(xì)胞毒活性，結(jié)果表明這些配合物都具有抗腫瘤活性且銅配合物的活性較高。Crouse等[8]用S-芐基二硫代肼與2-乙酰基噻吩，3-乙酰基噻吩縮合得到二硫代腙Schiff堿，二硫代腙 Schiff堿與鈷(II)，鎳(II)，銅(II)，鋅(II)及鎘(II)形成10種配合物，他們考察了這些配合物對(duì)HL-60及MCF-7的活性。

2 有關(guān)氨基酸類Schiff堿及其配合物的研究

氨基酸具有多個(gè)N、O原子的特殊結(jié)構(gòu)，其分子含有活潑的氨基酸基團(tuán)，通過反應(yīng)又可引入其他不同結(jié)構(gòu)和活性的取代基，對(duì)此類配合物的研究有助于了解生物體中氨基酸與金屬離子間的鍵合作用，是一類重要的生物配體。氨基酸Schiff堿配合物具有催化氨基轉(zhuǎn)移和外消旋作用，可作為研究維生素B6酶反映的優(yōu)良模型，O2、N2載體模型化合物；此類配合物還具有熒光性能，可用于金屬離子的分析測(cè)定；它們還具有抗菌、消炎、抗癌活性，可用于藥物研究等。通過對(duì)它們結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)的研究，有助于揭示維生素B6酶結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)，探討催化氨基轉(zhuǎn)移的機(jī)理，選擇理想的金屬離子熒光測(cè)定試劑，篩選高效、低毒、副作用小的抗菌、抗癌藥物[9]等。而癌變細(xì)胞比正常細(xì)胞對(duì)氨基酸的需求量大得多，因而氨基酸Schiff堿就可能將抗癌基運(yùn)載到癌變細(xì)胞內(nèi)，從而增大殺傷癌變細(xì)胞的選擇性。

何其莊[10]以稀土氯化物、席夫堿水楊醛縮苯丙氨酸和鄰菲咯啉為配體，在無水乙醇溶液中反應(yīng)，制備了一類新型稀土三元配合物，通過元素分析、摩爾電導(dǎo)、核磁共振、紅外光譜、拉曼光譜，確定了該配合物的化學(xué)組成。用流式細(xì)胞檢測(cè)法對(duì)配合物使癌細(xì)胞凋亡能力做了初步研究，證明其具有使癌細(xì)胞凋亡的效果。Bi Caifeng等[11]報(bào)道了L-谷氨酸Schiff堿銅配合物對(duì)人乳腺癌及白血病有蛋白酶體抑制活性。Bi Caifeng等[12]還發(fā)現(xiàn)氨基磺酸Schiff堿銅配合物可以抑制人乳腺癌MDA-MB-231和白血病Jurkat T細(xì)胞中的純化20S和26S蛋白酶體。Farfán等[13]考察了取代水楊醛與氨基酸縮合所得schiff堿的二烴基錫配合物對(duì) MCF-7，HCT-15，HeLa細(xì)胞的毒活性。

3 有關(guān)胺類Schiff堿及其配合物的研究

Creaven等[14]用合成的Schiff堿配體與醋酸銅或高氯酸銅作用得到一系列配合物，在研究這些配合物對(duì)Hep-G2作用時(shí)發(fā)現(xiàn)某些配合物的活性要高于順鉑。Goswami等[15]用N-4-甲苯基吡啶-2-亞胺的二氯化鉑配合物與2-硫氧基反應(yīng)得到得到混配型四方平面鉑配合物，該配合物可以與DNA發(fā)生插入作用。瓊脂凝膠電泳實(shí)驗(yàn)表明該配合物通過單線態(tài)氧切割pUC19質(zhì)粒DNA。Che等[16]發(fā)現(xiàn)Schiff堿金配合物對(duì) HeLa，HepG2，NCl-H460細(xì)胞具有毒活性。

4 有關(guān)氨基脲類硫脲類Schiff堿及其配合物的研究

近20多年來，氨基脲類硫脲類Schiff堿由于其自身的結(jié)構(gòu)及生物活性而引起人們的廣泛興趣[17]。它們具有良好的抗癌、抗腫瘤、抗氧化、抗病毒、消炎等作用[18]，因此酰腙是很有潛力的治療藥物，有些已被用作抗腫瘤試劑[19]，這些激發(fā)了研究者高度的熱情。如很簡(jiǎn)單的水楊醛苯甲酰腙能有效地抑制動(dòng)物身體中許多種DNA的合成和細(xì)胞的生長(zhǎng)[20]，水楊醛苯甲酰腙銅配合物的活性明顯增強(qiáng)。酰腙在形成配合物后，其生物活性比相應(yīng)配體有明顯增強(qiáng)，因此人們推測(cè)酰腙表現(xiàn)生物活性的過程必定與金屬離子的配位有關(guān)。一般認(rèn)為，由于具有強(qiáng)配位能力，酰腙能與生物體細(xì)胞中的金屬離子形成穩(wěn)定的配合物，從而可以阻止許多由金屬離子催化的有害的酶反應(yīng)[21]。但是人們對(duì)于酰腙及其配合物生物活性的機(jī)理所知甚少，對(duì)于結(jié)構(gòu)與活性之間的關(guān)系還不清楚，還需繼續(xù)深入開展此方面的研究工作[22]。

楊振銀等[23]用4-氧代-4H-苯并吡喃-3-醛與氨基脲作用得到的Schiff堿分別與硝酸銅、硝酸鋅及硝酸鎳作用得到相應(yīng)配合物，測(cè)定了鋅配合物的結(jié)構(gòu)，在研究這些配合物與DNA的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，這些配合物主要通過插入作用與DNA結(jié)合。

氨基硫脲類化合物，特別是縮氨基硫脲類化合物由于具有較高的生物活性而引起人們的重視[24]。García-Tojal課題組的研究工作表明吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲和過渡金屬的配合物對(duì)Friend erithroleukemia癌細(xì)胞和melanomaB16F10癌細(xì)胞有較強(qiáng)抑制作用[25]。

陳振峰等[26]采用溶劑熱法制備了配合物吡啶-2-甲醛縮氨基硫脲合鈷(Ⅲ)，并試驗(yàn)配體和配合物對(duì)KB細(xì)胞的敏感性。從實(shí)驗(yàn)結(jié)果看，配體和配合物對(duì)KB癌細(xì)胞的殺傷作用均較強(qiáng)，在0.16mg/L低濃度下，殺傷作用均高于70%，且配合物在該濃度的殺傷作用大于配體。這可能是金屬與配體協(xié)同起增效作用的結(jié)果。蘭州大學(xué)劉偉生等[27]用2，3-丁二酮與氨基硫脲縮合形成的Schiff堿與醋酸銅、醋酸鋅、醋酸鈷、醋酸鎳及醋酸錳回流，得到一系列過渡金屬配合物，測(cè)定了鋅配合物的結(jié)構(gòu)，研究了這些配體及配合物對(duì) HL-60、Spca-1、Tb、MGC、K562 五種細(xì)胞毒性，結(jié)果表明這些配合物都具有抗腫瘤活性且銅配合物比已報(bào)道過的配體及配合物的活性都要高。

Youssef等[28]用4-甲基-2-戊酮與氨基硫脲作用得到的 schiff堿分別與 NiCl2·6H2O、CuCl2·2H2O,Cu(Ac)2、FeCl2·6H2O、VOSO4·H2O、MnCl2·2H2O 及LaCl3.7H2O 在熱的乙醇溶液中按照金屬與配體的比例1:1或1:2反應(yīng)，或者加入甘氨酸或谷氨酸作為第二配體得到一系列配合物，在考察配合物對(duì)歐利希腹水癌(Ehrlich ascites carcinoma)時(shí)發(fā)現(xiàn)氨基酸第二配體的存在可以增強(qiáng)配合物的抗癌活性。Ali等[29]發(fā)現(xiàn)S-甲基二硫代肼，S-芐基二硫代肼與丙酮的Schiff堿鈀配合物和鉑配合物對(duì)T-淋巴癌細(xì)胞有毒活性。

［1］Liu,Y.C.;Yang,Z.Y.;Crystal structures,antioxidation and DNA binding properties of Eu(III)complexes with Schiff-base ligands derived from 8-hydroxyquinoline-2-carboxyaldehyde and three aroylhydrazines[J].Journal of Inorganic Biochemistry,2009,103:1014–1022.

［2］Liu,Y.C.;Yang,Z.Y.;Crystal structures,antioxidation and DNA binding properties of Yb(III)complexes with Schiff-base ligands derived from 8-hydroxyquinoline-2-carbaldehyde and four aroylhydrazines[J].Biometals,2009,103:733–751.

［3］Liu,Y.C.;Yang,Z.Y.;J.Antioxidation and DNA-binding properties of binuclear Er(III)complexes with Schiff-base ligands derived from 8-hydroxyquinoline-2-carboxaldehyde and four aroylhydrazines[J].Biochem,2010,147(3)：381–391.

［4］Liu,Y.C.;Yang,Z.Y.;Synthesis,crystal structure,antioxidation and DNA binding properties of binuclear Ho(III)complexes of Schiffbase ligands derived from 8-hydroxyquinoline-2-carboxyaldehyde and four- aroylhydrazines [J].Journal of Organometallic Chemistry,2009,694：3091–3101.

［5］Liu,Y.C.;Yang,Z.Y.;Crystal structures,antioxidation and DNA binding properties of Dy(III)complexes with Schiff-base ligands derived from 8-hydroxyquinoline-2-carboxaldehyde and four aroylhydrazines[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2009,44：5080-5089.

［6］Liu,Y.C.;Yang,Z.Y.;Antioxidation and DNA binding properties of binuclear Nd(III)complexes with Schiff-base ligands derived from 8-hydroxyquinoline-2-carboxyaldehyde and four aroylhydrazides[J].Inorganic Chemistry Communications,2009,12：704–706.

［7］Zhong,X.;Wei,H.L.;Liu,W.S.;Wang,D.Q.;Wang,X.;The crystal structures of copper(II),manganese(II),and nickel(II)complexes of a(Z)-2-hydroxy-N'-(2-oxoindolin-3-ylidene)benzohydrazide—potential antitumor agents[J].Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2007,17：3774–3777.

［8］Chan,M.H.E.;Crouse,K.A.;Tahir,M.I.M.;Rosli.R.;Umar-Tsafe,N.;Cowley,A.R.;Synthesis and characterization of cobalt(II),nickel(II),copper(II),zinc(II)and cadmium(II)complexes of benzylN-[1-(thiophen-2-yl)ethylidene]hydrazine carbodithioate and benzylN -[1-(thiophen-3-yl)ethylidene]hydrazine carbodithioate and the X-ray crystal structure of bis{benzylN-[1-(thiophen-2-yl)ethylidene]hydrazine carbodithioate}nickel(II)[J].Polyhedron，2008，27：1141–1149.

［9］(a)Belokon,Y.N.;Maleyev,V.I.;Vitt,S.V.[J].J.Chem.Soc.Dalton Trans.1985:17-18;(b)Belokon,Y.N.;Bulychev,A.G.;Pevlov,V.A.[J].J.Chem.Soc.Perkin Trans.1988:2075-2076.

［10］馬樹芝，何其莊，楊自芳，許東芳，孫大志.稀土席夫堿鄰菲咯啉三元配合物的合成及其生物活性研究 [J].化學(xué)研究與應(yīng)用，2008，20(9):1138-1142.

［11］Xiao,Y.;Bi,C.F.;Fan,Y.;Cui,C.;Zhang,X.;Dou,Q.P.;L-glutamine Schiff base copper complex as a proteasome inhibitor and an apoptosis inducer in human cancer cells[J.]International Journal of Oncology,2008,33:1073-1079.

［12］Zhang,X.;Bi,C.F.;Fan.Y.H.;Cui,Q.Z.;Chen,D.;Xiao,Y.;Dou,Q.P.;Induction of tumor cell apoptosis by taurine Schiff base copper complex is associated with the inhibition of proteasomal activity[J].International Journal of Molecular Medicine,2008,22:677-682.

［13］Kobakhidze,N.;Farfan,N.;Romero,M.;Mendez-Stivalet,J.M.;Ballinas-Lopez,M.J.;Garcia-Ortega,H.;Dominguez,O.;Santillan,R.;Sanchez-Bartez,F.;Gracia-Mora,I.;New pentacoordinated Schiff-base diorganotin(IV)complexes derived from nonpolar side chain a-amino acids[J].Journal of Organometallic Chemistry,2010,695：1189–1199.

［14］Creaven,B.S.;Duff,B.;Egan,D.A.;Kavanagh,K.;Rosair,G.;Thangella,V.R.;Walsh,M.;Anticancer and antifungal activity of copper(II)complexes of quinolin-2(1H)-one-derived Schiff bases.[J]Inorganica Chimica Acta,2010,263：4048–4058.

［15］Mandal,S.;Casti～eiras,A.;Mondal,T.K.;Mondal,A.;Chattopadhyay,D.;Goswami,S.;An unusual(H2O)20 discrete water cluster in the supramolecular host of a charge transfer platinum(II)complex:cytotoxicity and DNA cleavage activities[J].Dalton Trans.,2010,39：9514–9522.

［16］Yan,J.J.;Sun,R.W.Y.;Wu,P.;Lin,M.C.M.;Chan,A.S.C.;C-he,C.M.;Encapsulation of dual cytotoxic and anti-angiogenic gold(III)complexes by gelatin-acacia microcapsules:In vitro and in vivo studies[J].Dalton Trans.,2010,39：7700–7705.

［17］(a)Dilworth,J.R.;Coord.Chem.Rev.1976,21:29-32;(b)Mahapatra,B.B.;Dash,S.S.;Pujari,S.K.;J.Indian Chem.Soc.1980,57:95-97.

［18］Yang,Z.Y.;Zhang,L.Y.;Hu,A.G.;Polyhedron,1999,18:1247-1250.

［19］Nawar,N.;Hosny,N.M.;Transition Met.Chem.2000,25:1-3.

［20］(a)Ranford,J.D.;Vittal,J.J.;Wang,Y.M.;Inorg.Chem.1998,37:1226-1228;(b)Ainscough,E.W.;Brodie,A.M.;Dobbs,A.J.;Inorg.Chim.Acta.1998,267:27-29.

［21］Wang,D.B.;Chen,B.H.;Ma,Y.X.;Syn.React.Inorg.Met-Org.Chem.1997,27:479-450.

［22］Chohan,Z.H.;Rauf,A.;Syn.React.Inorg.Met-Org.Chem.1996,26:591-593.

［23］Li,Y.;Yang,Z.Y.;Liao,Z.C.;Han,Z.C.;Liu,Z.C.;Synthesis,crystal structure,DNA binding properties and antioxidant activities of transition metal complexes with 3-carbaldehyde-chromone semicarbazone[J].Inorganic Chemistry Communications,2010,13：1213–1216.

［24］Saryanl,Y.L.;Ankel,E;Krishnamuri,C.;Comparative cytotoxic and biochemical effects of ligands and metal complexes of α-N-heterocyclic carboxaldehyde thiosemicarbazones[J].J Med Chem,1979,22(10)：1218-1221.

［25］García-Tojal,J.;García-Orad,A.;Díaz,A.A.;Biological activityof complexes derived from pyridine -2 -carbaldehyde thiosemicarbazone:structure of[Co(C7H7N4S)2][NCS][J].J Inorg Biochem,2001,84：271-278.

［26］黃凌，陳振鋒，梁宇寧，徐慶，梁宏.[Co(C7H7N4S)2](ClO4)的制備、表征和抗腫瘤活性[J].廣西師范大學(xué)學(xué)報(bào)(自然科學(xué)版)，2006,24(2)：64-67.

［27］Zhong,X.;Yi,J.;Sun,J.;Wei,H.L.;Liu,W.S.;Yu,K.B.;Synthesis and crystal structure of some transition metal complexes with a novel bis-Schiff base ligand and their antitumor activities[J].European Journal of Medicinal Chemistry,2006,41：1090–1092.

［28］Youssef,N.S.;Zahany,E.A.E.;Ali,M.M.;Synthesis,Spectral,C-haracterization,and Anticancer Activity of Some Binary and Mixed Ligand Complexes of 4-methyl-2-pentanone thiosemicarbazone and some amino acids[J].Phosphorus,Sulfur,and Silicon,2010,185：2171–2181.

［29］Ali,M.A.;Mirza,A.H.;Butcher,R.J.;Tarafder,M.T.H.;Keat,T.B.;Ali,A.M.;Biological activity of palladium(II)and platinum(II)complexes of the acetone Schiff bases of S-methyl-and S-benzyldithiocarbazate and the X-ray crystal structure of the[Pd(asme)2] (asme=anionic form of the acetone Schiff base of S-methyldithiocarbazate) complex [J]. Journal of Inorganic Biochemistry,2002,92：141–148.