兒童中藥新藥臨床試驗用藥品的設(shè)計選擇*

倪天慶, 胡思源,鐘成梁

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津　300193)

試驗藥品是臨床試驗的“核心”，試驗藥品生產(chǎn)、加工、包裝、標(biāo)識等各個環(huán)節(jié)，都與試驗質(zhì)量、試驗結(jié)果息息相關(guān)。兒童中藥新藥又有其自身的特點，如“成分復(fù)雜、劑量不可過大、兒童用藥依從性”等，這些問題都是臨床試驗設(shè)計時，設(shè)計者應(yīng)考慮并加以關(guān)注的問題。

1　試驗藥品的名稱與制作

試驗藥品中，應(yīng)包括試驗藥、陽性對照藥及其模擬安慰劑的名稱、劑型、規(guī)格、生產(chǎn)單位和批號。規(guī)格多以單位制劑的重量表示，含有效成分或有效部位的制劑也可以含量表示。所有試驗用藥品包括安慰劑在內(nèi)，均應(yīng)有檢驗報告。

安慰劑是一種模擬劑，是指由既無藥效又無不良反應(yīng)的中性物質(zhì)構(gòu)成的、外形與治療藥物相似的制劑，多由乳糖、氯化鈉、淀粉等無藥理作用的惰性物質(zhì)構(gòu)成，理想的安慰劑應(yīng)在外觀，如顏色、氣味、性狀、重量和數(shù)量、包裝、用法用量上與試驗藥品完全一致[1]。在隨機雙盲、安慰劑對照臨床試驗中，安慰劑組服用的是試驗藥的模擬劑，實際上是一種“單模擬”；在隨機雙盲、陽性藥對照臨床試驗中，如果試驗藥和對照藥在外觀等方面不一致，要實現(xiàn)雙盲，必須分別制作試驗藥和對照藥的模擬劑，而且兩種模擬劑的外觀必須完全相同，兩組分別服用藥物和另一藥物的模擬劑，稱“雙模擬”；在三臂試驗中，由于是安慰劑和陽性藥雙對照，也需要“雙模擬”，安慰劑組服用的是兩種模擬劑。對于兒童而言，后兩者會使藥物的用量加倍，用法也可能變得繁雜，以至影響受試者的依從性。

中藥制劑多為復(fù)方，其特有的外觀與性味往往難以模擬，給安慰劑的制作帶來了很大的困擾。近來年，有學(xué)者對安慰劑制作進行了探索，如采用麥芽、苦瓜等共同煎煮作為苦味劑模擬湯劑，玉米面加食用色素模擬散劑，引入正交設(shè)計和極差直觀分析的方法，以使試驗更具科學(xué)性[2]。也有將碳黑色素、淀粉、黃豆粉按處方比例混合均勻，加入煉蜜制成蜜丸的模擬劑，將大米炒至焦黃色加原藥1/20～1/10作為中藥湯劑的模擬劑等[3]。對調(diào)味劑、著色劑等輔料的選擇應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎，以避免對藥品生物活性的研究產(chǎn)生干擾，并嚴(yán)格按照國家《藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和《食品添加劑使用衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》[4]執(zhí)行。在新藥研發(fā)中，應(yīng)盡量選擇便于中藥安慰劑制作的劑型，如膠囊劑、片劑等，若含有特殊氣味的藥物，還可加入原藥的極低劑量作為模擬劑(適用于有效性評價)。可采用盲法通過測評用表、評分標(biāo)準(zhǔn)等方法對安慰劑與試驗藥品在顏色、形狀、大小、質(zhì)地、氣味等方面的一致性進行評價[5]。

對于陽性對照藥，申辦者需購入同一廠家生產(chǎn)的同一批號的藥物。有時需要重新分裝，但應(yīng)在符合GMP要求的車間進行，還應(yīng)向研究者提供相應(yīng)的藥品說明書，按其正式批準(zhǔn)的用法用量使用。

2　試驗藥品的包裝

應(yīng)交待每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如果是雙盲試驗，且所用藥物的劑量、劑型、大小、顏色及口感不同，應(yīng)采用雙模擬技術(shù)，此時需交代兩組藥物的組成。每個藥品包裝上所附標(biāo)簽應(yīng)包括藥物編號、臨床研究批件號、藥物名稱、適應(yīng)證、規(guī)格、用法用量、貯存條件、生產(chǎn)批號、有效期、藥物供應(yīng)單位、注意事項等內(nèi)容，并寫上“僅供臨床研究用”字樣。若需觀察多個臨床適應(yīng)證，可將病名寫在標(biāo)簽上并以不同顏色以示區(qū)分。藥品包裝的材料應(yīng)給予說明，并應(yīng)符合《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》、《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》及相關(guān)的要求。

試驗藥品應(yīng)根據(jù)試驗療程的長短和隨訪時間窗的設(shè)計進行適當(dāng)分裝，每一個受試者的全部試驗藥應(yīng)有一個大包裝。大小包裝上均需有標(biāo)簽，如果各次訪視發(fā)藥量有所不同，還需在藥瓶標(biāo)簽上列出第幾次訪視時發(fā)放的字樣。根據(jù)試驗需要，可在一次訪視量的藥盒中多加20%以內(nèi)的附加量，以備遺失時補充[6]。在包裝設(shè)計上，應(yīng)注明“臨床試驗用”字樣，盡可能使包裝外觀精美，避免制作過粗，以提高受試者的依從性。

3　試驗藥品的隨機編盲與標(biāo)識

由不參與臨床試驗的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機數(shù)對試驗藥品進行分配編碼的過程，稱為藥物編盲。藥物的隨機編盲是新藥臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般在申辦方代表在場的前提下，由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗藥和對照藥進行分類編號、貼簽。藥品按處理編碼進行分配包裝以后，處理編碼又稱為盲底。盲底通常采用兩級盲法設(shè)計，第一級為各編碼所對應(yīng)的組別代號，第二級為組別代號所對應(yīng)的各組名稱。兩級盲底分別單獨密封，各一式兩份，兩級盲底連同分層因素、分段長度等重要參數(shù)密封后，一同分別存放于組長單位臨床藥試機構(gòu)辦公室和申辦單位，試驗研究期間不得拆閱。

不同的臨床試驗設(shè)計方法所用的隨機數(shù)字是不相同的，可應(yīng)用SAS統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生。隨機數(shù)字的產(chǎn)生必須有重新產(chǎn)生的能力，即當(dāng)輸入產(chǎn)生隨機數(shù)的初值(也成“種子數(shù)”)后能使這種隨機數(shù)重新產(chǎn)生。隨機數(shù)的產(chǎn)生時間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時間，一般為1～2 d左右。編盲過程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，編盲記錄是由編盲者將全部藥品編碼過程寫成的書面文件，記錄內(nèi)容包括臨床研究題目、研究過程簡介、研究病例分配、研究藥品的準(zhǔn)備、藥品標(biāo)簽的準(zhǔn)備、隨機數(shù)的產(chǎn)生、藥物編盲過程、盲底保存、揭盲規(guī)定、緊急揭盲、隨機指定臨床研究參加單位的藥品分配結(jié)果、應(yīng)急信件發(fā)放等[7]。

此外，從醫(yī)學(xué)倫理學(xué)方面考慮，為了在緊急情況下醫(yī)生能及時知道病人所用的是何種藥物以便進行搶救，雙盲試驗應(yīng)為每一個編盲號設(shè)置一份應(yīng)急信件。其信封上印有藥物臨床試驗的名稱、藥品編號和遇緊急情況下揭盲的規(guī)定，信件內(nèi)容包括該編號的受試者所分入的組別及所放置的具體的藥物名稱，不良事件發(fā)生后拆閱時應(yīng)記錄的處理方法、采用藥品的名稱、搶救科室、主要負(fù)責(zé)人及應(yīng)立即報告的單位、地址和聯(lián)系電話等。應(yīng)急信封應(yīng)密封，隨相應(yīng)編號的臨床研究用藥物發(fā)往各臨床試驗中心， 由該中心負(fù)責(zé)保存，非必要時不得拆閱，如果拆閱，需注明拆閱者、中心負(fù)責(zé)人或臨床藥理基地負(fù)責(zé)人、拆閱日期、原因等，并在病例報告表中記錄。試驗結(jié)束后應(yīng)急信件應(yīng)退還申辦單位[6]。

采用計算機系統(tǒng)進行試驗藥品的管理，通常采用硬質(zhì)泡沫塑料襯墊包裝，外面采用條形碼標(biāo)簽，臨床試驗藥品所含有盲法試驗的特殊信息，打印到每一個試驗藥品的標(biāo)簽上并儲存在計算機里，以達(dá)到真正的盲法試驗?zāi)康腫8]。

中藥安慰劑的制作是臨床試驗用藥品的難點，對于兒童臨床試驗，安慰劑對照的設(shè)計不但要從科學(xué)性、倫理性方面考慮，還應(yīng)從安慰劑制作水準(zhǔn)方面加以考慮，以保證試驗結(jié)果的可信性。隨著國家加大對中藥安慰劑研制的力度及計算機系統(tǒng)的應(yīng)用，將為兒科藥物研發(fā)逐步與國際接軌提供有力的支持。

1張慧芝.安慰劑在醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用[J].藥物研究，2006, 3(5): 58

2王雪峰,董丹,劉芳,等.中藥臨床試驗研究安慰劑制作初探[J].遼寧中醫(yī)雜志,2003,30(12):966

3唐旭東,卞立群,高蕊,等.中藥臨床試驗安慰劑制作探討[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2009,29(7): 656

4GB2760—2011.食品添加劑使用標(biāo)準(zhǔn)[S].

5關(guān)德祺,丁安偉.中藥臨床試驗對照使用的安慰劑生產(chǎn)工藝質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究[D].南京:南京中醫(yī)藥大學(xué).2006：43-46

6 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)[M].中國醫(yī)藥科技出版社,2002：9-11

7王國芳,謝琪,王曉菲.雙盲雙模擬臨床試驗的藥物準(zhǔn)備及編盲[J].中藥新藥與臨床藥理，2005,16(4):308

8Schneider R,Bagby J,Carlson R.Bar-code medication administration: a systems perspective[J].Am J Health Syst Pharm,2008,65(23):2216