兒童CVA進展為典型哮喘的影響因素及中醫(yī)治療進展

戚瀟禹，楊陽，劉璐佳，王有鵬

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150001)

咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma，CVA)是以咳嗽為唯一或主要癥狀的疾病類型，無明顯氣促、喘息等癥狀，但存在氣道高反應性，具有反復發(fā)作、遷延不愈、治療難度大等特點[1]。有資料顯示，CVA在慢性咳嗽病因構(gòu)成中占14%～33%，其中約30%患者伴有喘息癥狀，并隨病程延長可轉(zhuǎn)化為不可根治的典型哮喘[2]。在現(xiàn)階段的臨床中，典型哮喘的藥物治療雖然有效，但仍不能根治，嚴重增加家庭、社會的經(jīng)濟負擔，故掌握其發(fā)生的危險因素，預防典型哮喘的發(fā)生意義重大。中醫(yī)學在治療CVA疾病方面，具有安全、高效等特點，近年來逐漸受到臨床重視。因此加強對CVA的研究，掌握其演變?yōu)榈湫拖南嚓P危險因素，并給予CVA有效治療，對阻止病情進展為典型哮喘具有重要意義。目前，在臨床上中醫(yī)治療CVA的應用較廣泛，部分中藥能有效控制CVA癥狀，減少復發(fā)，但中醫(yī)辨證論治理論與中醫(yī)藥種類的豐富性，導致治療CVA的方案繁多，如何選取最佳治療方案仍是目前臨床醫(yī)師有待解決的大難題[3-4]。基于此，本文將圍繞兒童CVA進展為典型哮喘的影響因素及中醫(yī)治療進展等方面進行綜述，為臨床應用提供參考。

1 兒童CVA進展為典型哮喘的影響因素

1.1 遺傳因素

CVA演變?yōu)榈湫拖^程中，遺傳因素可能起到重要作用。Zhu Z等[5]分析了33 593例和76 768例歐洲血統(tǒng)的哮喘和過敏性疾病患者的全基因組SNP數(shù)據(jù)，提示CVA與典型哮喘具有共同的遺傳學基礎。張素紅[6]通過觀察175例CVA患兒，發(fā)現(xiàn)伴有家族哮喘史是CVA轉(zhuǎn)變?yōu)榈湫拖闹匾ｋU因素。

1.2 變應性體質(zhì)

變應性體質(zhì)在CVA病情轉(zhuǎn)歸中扮演重要角色。與正常人群相比，變應性體質(zhì)人群發(fā)生過敏性鼻炎等過敏性疾病的風險更高[7]。林志雄等[8]調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有變應性體質(zhì)的CVA患兒，接觸變應原后，可激發(fā)機體過敏性反應，若機體再次接觸變應原，則極易觸發(fā)變態(tài)反應，通過釋放的大量炎性介質(zhì)等途徑損傷呼吸道上皮，致敏氣道神經(jīng)末梢，引起喘息發(fā)作，從而促使CVA向典型哮喘的轉(zhuǎn)變。

1.3 環(huán)境因素

近些年，越來越多的醫(yī)家關注到環(huán)境可對人體產(chǎn)生多方面的影響。孫玉琴等[9]研究顯示，CVA病位在肺，發(fā)病因素與工礦、新裝修、灰塵、過敏史等有關。Gref A等[10]利用回歸模型估算出生地點的個人空氣污染暴露量，在3個歐洲出生隊列中進行了全基因組相互作用研究，發(fā)現(xiàn)空氣污染暴露可與基因相互作用，在CVA進展至哮喘中起到重要作用。

1.4 感染因素

急性呼吸道病毒感染可導致兒童哮喘的急性發(fā)作，<3歲兒童反復發(fā)作的呼吸道病毒感染是哮喘的常見誘因。研究表明，呼吸道合胞病毒、副流感病毒等是引起CVA嬰幼兒喘息的主要病原菌，對病情向典型哮喘的演變具有一定的預測價值[11]。

1.5 氣道高反應性

慢性炎癥損傷氣道上皮細胞，造成黏膜屏障功能、黏膜纖毛清除功能降低，加之慢性炎癥刺激介導嗜酸性粒細胞釋放等，易出現(xiàn)氣道高反應性，從而誘發(fā)氣道狹窄狀態(tài)。研究表明，氣道高反應性是典型哮喘的一個相關危險因素[12]。

1.6 治療依從性

研究顯示，早期吸入糖皮質(zhì)激素可改善氣道炎癥狀態(tài)，預防喘息發(fā)作，有效防止CVA進展為典型哮喘[13]。但糖皮質(zhì)激素霧化吸入需患兒住院或多次往返來院，且部分家長對吸入治療缺乏信心，亦或有家長顧慮糖皮質(zhì)激素的副作用，導致治療依從性較差，導致CVA患兒喘息發(fā)生，從而增加典型哮喘的風險。

2 中醫(yī)學對兒童CVA的認識

2.1 中醫(yī)病名認識

在《內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》等古籍中并無CVA命名相關記載，CVA多以咳嗽為主要臨床癥狀，多數(shù)醫(yī)家將CVA 歸屬于“咳嗽”范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)CVA發(fā)病時不同的臨床特點并結(jié)合自身臨床治療經(jīng)驗將其命名，如王烈教授提出CVA在治療時可“以哮論治”，并將其命名為“哮咳”[14]，韓新民教授認為其臨床發(fā)病主要由“風邪”所致，將其命名為“風咳”[15]，汪受傳教授CVA的咳嗽與風痰密切相關，將其命名為“風嗽”[16]。

2.2 中醫(yī)病機認識

近些年中醫(yī)學對CVA病因病機主要包括外感、內(nèi)傷兩個方面。外因則可見風、寒、熱、燥、痰、瘀等不同致病因素，如《素問·生氣通天論》云:“秋傷于濕，上逆而咳”,《幼科發(fā)揮》載：“嗽之新者，因風寒中于皮毛。皮毛者，肺之舍也。肺受風寒之邪，則發(fā)為咳嗽”,《景岳全書》言：“肺苦于燥，肺燥則癢，癢則咳不能已也”等；內(nèi)因由邪伏于內(nèi)以及小兒肺、脾、腎三臟常不足，如《證治要訣·咳嗽》曰：“五臟六腑皆有咳嗽”,《幼科發(fā)揮》謂：“胃氣既逆，肺氣不和，發(fā)為痰嗽，咳則吐乳也。初傷乳者未得順氣化痰，以致脾胃俱虛，乃成虛咳”等。因此，本病病位在肺，與脾有關，久則及腎。

各醫(yī)家在治療本病過程中，對本病的病因病機進行歸納。如王烈教授[17]認為兒童CVA的病因無外乎內(nèi)因及外因兩個方面。王老結(jié)合自身多年臨床經(jīng)驗，發(fā)現(xiàn)CVA兒童存在一種特殊體質(zhì)，平日易感、易腹瀉、有過敏史、濕疹史等，并將這種狀態(tài)稱為痰蘊狀態(tài)，小兒肺、脾、腎三臟不足，痰飲內(nèi)伏于體內(nèi)，另小兒飲食不節(jié)，過食肥甘厚膩極易化火化熱，是引起CVA發(fā)生的內(nèi)在原因，外因則與外感風寒或外感風熱有關，外邪犯衛(wèi)，衛(wèi)外不固，引動體內(nèi)伏痰，導致肺宣發(fā)肅降功能失常，肺氣上逆，咳而不止，發(fā)為本病。肖和印教授[18]認為風為百病之長，善行數(shù)變，小兒臟腑嬌嫩，易受風邪侵襲，其認為CVA發(fā)病時咳時止符合風邪的致病特點，且CVA易在外感后加重，認為風邪是引起兒童CVA發(fā)病的重要外因。肝主升發(fā)，肺主肅降，而小兒肝常有余，易致氣機升降失調(diào)，小兒脾常不足，脾虛運化失調(diào)，日久生痰，上逆犯肺，因此，肖教授認為引起兒童CVA的內(nèi)因主要是肝熱移肺及脾虛痰伏。閻兆君教授[19]認為CVA發(fā)病病位雖在肺，病機為肺失宣肅，但其發(fā)病不僅局限于肺，正如“五臟六腑皆令人咳”，肺虛肝亢易致木火刑金、脾虛內(nèi)生痰濁易儲肺絡、食積痰熱內(nèi)蘊易傷肺、脾等，皆可發(fā)為咳嗽。王有鵬教授[20]在治療CVA過程中，認為風、痰、瘀是貫穿本病始終的病理因素，風邪是本病的主要誘因，而痰、瘀屬本病的主要致病因素，肺為華蓋，風邪犯肺，引動體內(nèi)痰、瘀，致使咳嗽反復發(fā)作，纏綿難愈。

3 兒童CVA的中醫(yī)治療進展

目前西醫(yī)治療CVA常采用白三烯受體拮抗劑、β2受體激動劑、吸入糖皮質(zhì)激素等，存在毒副作用大、停藥后易復發(fā)等弊端。根據(jù)以往報道，中藥干預對兒童CVA具有明顯的治療效果，能降低CVA患兒典型哮喘的發(fā)病率[21]。

3.1 辨證論治

3.1.1 風熱襲肺證

金海浩等[22]采用桑菊飲加減治療CVA，發(fā)現(xiàn)總有效率為93.33%，雖與西醫(yī)治療的91.11%無明顯差異，但聯(lián)合桑菊飲加減能顯著縮短病程，改善肺功能。趙小鵬等[23]采用定喘湯：黃芩、蘇子各6 g，蜜炙桑白皮、白果、款冬花、麻黃、法半夏各9 g，生甘草3 g，杏仁4.5 g治療痰熱內(nèi)蘊型CVA，發(fā)現(xiàn)總有效率為100%，并能有效改善患者的肺功能、機體炎癥狀態(tài)。陳艷新[24]采用小兒熱咳清膠囊配合治療CVA，發(fā)現(xiàn)總有效率為94%。

3.1.2 風寒襲肺證

一項Meta分析顯示，小青龍湯類方治療CVA可顯著提高治療有效率[25]。肖篤凱[26]采用小青龍湯加減治療CVA患兒，發(fā)現(xiàn)治療總有效率為93.33%，高于西醫(yī)治療的77.77%。郭潔等[27]應用小兒治哮靈片治療發(fā)作期CVA，總有效率為93.59%，高于單純西醫(yī)治療的81.33%，治療后日間、夜間咳嗽總積分顯著降低，且咳嗽緩解時間更短，平均復發(fā)次數(shù)更低。

3.1.3 痰邪蘊肺證

李才元[28]采用自擬加味二陳湯治療CVA，臨床療效總有效率為93.75%，顯著高于西醫(yī)的75%，能有效緩解患者臨床癥狀。郭錦等[29]采用二陳湯加味方治療CVA，有效率為86.67%，高于西藥治療的73.33%。王雪[30]在常規(guī)西藥基礎上聯(lián)合宣清化痰湯治療CVA，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的總有效率為94.12%，顯著高于單純西醫(yī)治療的76.47%，咽癢、咳嗽、氣急及咯痰癥狀評分降低幅度大于單純西醫(yī)治療，對肺功能的改善效果亦優(yōu)于單純西醫(yī)。黃玉瓊等[31]采用小兒白貝止咳糖漿輔治兒童CVA，總有效率為95%，且治療后復發(fā)率明顯降低。

3.1.4 肺脾腎虛證

楊振等[32]在沙美特羅替卡松干粉吸入劑基礎上，給予CVA患者玉屏風散，發(fā)現(xiàn)其能降低CVA復發(fā)率，并能通過升高IgG、IgA水平、降低血清IgE水平，抑制氣道炎癥，預防病情進展。張小林等[33]采用玉屏風散顆粒聯(lián)合丙酸氟替卡松吸入治療小兒CVA，發(fā)現(xiàn)總有效率從77.5%提高至92.9%。孫獻麗[34]研究顯示，腎氣丸輔治CVA的總有效率為93.22%，能促使患兒支氣管激發(fā)試驗轉(zhuǎn)陰。

3.2 分期論治

王烈教授[35]創(chuàng)立三期分治法治療兒童CVA，將其劃分為發(fā)作期、緩解期及穩(wěn)定期。發(fā)作期患兒以咳為主，夜間尤重，強調(diào)“急則治其標”，運用驗方——哮咳飲以解痙通絡，降逆止咳；緩解期患兒咳嗽雖有好轉(zhuǎn)，但仍表現(xiàn)出痰多，喉中痰鳴，治療上以健脾止咳化痰為主，方選緩哮方；穩(wěn)定期雖如健兒，但伏痰宿根仍在，極易復發(fā)，所以王老尤強調(diào)穩(wěn)定期的治療，方選防哮湯用以補肺固脾益腎、固本截痰。王孟清教授[36]將CVA分為發(fā)作期、慢性持續(xù)期、緩解期。發(fā)作期常表現(xiàn)為熱證、實證，在治療時選用瀉白散清熱瀉肺；慢性持續(xù)期表現(xiàn)為寒痰阻肺證方用三拗二陳湯加減，痰熱壅肺證方用五虎湯加減用以祛痰，王教授認為除祛痰之外，更應運脾化濕以絕痰源；緩解期應健脾益氣，方選玉屏風散合人參五味子湯。陳華教授[37]則從早期、中期、后期來論治兒童CVA，選方用藥皆以止嗽散為主方，進行加減辨證，早期酌加炙麻黃、紫蘇、桑葉等疏風宣肺，用以疏風驅(qū)邪；中期以祛痰宣肺為主，若寒痰阻肺，則加桂枝、細辛、五味子等溫肺化痰、散寒止咳，若痰熱阻肺，則加射干、桑白皮、魚腥草、黃芩、瓜蔞仁、炒萊菔子等清熱化痰、宣肺通便,若痰黏不易咳出或干咳無痰，燥痰黏肺，則加蘆根、北沙參、石斛、瓜蔞仁、浙貝母等清熱養(yǎng)陰、潤肺止咳；后期選用六君子湯培土生金。孫軼秋教授[38]認為兒童CVA可分為急性發(fā)作期、炎癥持續(xù)期和臨床緩解期三期，急性發(fā)作期選用自擬方——祛風清熱化痰方加減用以緩解咳嗽；炎癥持續(xù)期自擬益氣祛風化痰方加減治療,標本同治，扶正祛邪；臨床緩解期治療應益氣養(yǎng)陰、扶正固本，多用生脈飲合玉屏風散加減治療。

4 兒童CVA的其他中醫(yī)療法

中醫(yī)外治療法包括穴位貼敷、拔罐、針刺等。由于CVA與哮喘在病理機制和臨床癥狀體征方面的相似性，故兩者治療原則相同，治療哮喘的大部分方法可適用于CVA的治療。李華麗[39]采用穴位貼敷治療小兒CVA，發(fā)現(xiàn)與常規(guī)西醫(yī)治療相比，總有效率顯著提高，治療后咳嗽癥狀積分、咳嗽復發(fā)次數(shù)明顯降低。Lin B等[40]以冬病夏治為原則，應用穴位貼敷治療哮喘，發(fā)現(xiàn)其能通過調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫網(wǎng)絡系統(tǒng)預防哮喘的急性發(fā)作。一項數(shù)據(jù)挖掘技術分析顯示，選穴最多的經(jīng)脈為足太陽膀胱經(jīng)，使用頻次最高的穴位為肺俞，常用穴位集中在項背部和胸腹部，聚類分析顯示定喘-膻中-膈俞、膏肓-大椎-脾俞-腎俞-心俞、肺俞-天突為常用的三大類穴位，可調(diào)肝理脾、調(diào)暢氣機、補益肝腎、恢復肺之宣發(fā)肅降等，緩解或預防CVA的發(fā)病[41]。Brinkhaus B等[42]采用針灸治療哮喘，發(fā)現(xiàn)單純常規(guī)治療相比，聯(lián)合針灸治療與疾病特異性和健康相關的生活質(zhì)量提高有關。動物學研究表明，針刺是通過抑制氣道炎癥和氣道重塑而達到治療疾病的目的[43]。但臨床實踐中，針刺不可避免帶來一定疼痛，且可能要求患兒在一定時間內(nèi)保持不變的體位，這對年齡較小的兒童是一個挑戰(zhàn)，應用前應結(jié)合實際情況選取合理療法,同理雖有采用拔罐治療CVA的循證支持，但亦應考慮實際情況[44-45]。

5 小結(jié)

由于CVA病情的特殊性，導致其演變?yōu)榈湫拖娘L險較高，并成為我國典型哮喘的主要病因之一。CVA進展為典型哮喘是一個復雜的過程，與遺傳因素、變應性體質(zhì)、環(huán)境因素、感染因素、氣道高反應性、嗜酸性粒細胞、IgE、治療依從性等均有關，其中部分為當前不可控因素，部分為可控因素，臨床處理時可針對可控因素進行干預，以靶向性預防典型哮喘的發(fā)生，保障患兒健康成長，減輕家庭和社會經(jīng)濟負擔。治療策略方面，中醫(yī)療法的有效性和安全性已被普遍認同，一般急性期推薦采用中西醫(yī)結(jié)合的方法，非急性期建議中醫(yī)療法，根據(jù)患兒實際情況，選取合適治療方案，避免CVA的反復發(fā)作，最大程度預防典型哮喘的發(fā)生。雖然中醫(yī)療法種類較多，但目前尚未完全掌握其發(fā)揮療效的詳細機制,應加大對此方面的研究。