中藥導(dǎo)致腎損害相關(guān)性分析及預(yù)防*

尹世強(qiáng)，鄒愛英，劉秀書，劉 瑩

(1.國藥控股天津有限公司，天津 300040;2.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

社會的進(jìn)步使得中藥的應(yīng)用受到了前所未有的關(guān)注，很多人選擇中藥防治疾病，認(rèn)為中藥無毒無副作用，但是中藥的雙重性決定了中藥對人體起到預(yù)防、治療疾病作用的同時又產(chǎn)生不良反應(yīng)。近年來，中藥導(dǎo)致腎損害的報道逐年增多，成為當(dāng)今醫(yī)藥學(xué)界關(guān)注的熱點(diǎn)和焦點(diǎn)，引起醫(yī)藥工作者的高度重視。隨著中藥藥理學(xué)和毒理學(xué)的深入研究，人們可以借助現(xiàn)代科學(xué)手段對中藥的毒性進(jìn)行深入研究。本文主要從中藥導(dǎo)致腎損害的發(fā)病機(jī)制研究、臨床表現(xiàn)與監(jiān)測指標(biāo)、產(chǎn)生原因、預(yù)防措施等方面做一綜述。

1 常見對腎功能有影響的中藥［1］

查閱大量文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，目前比較常見的可能導(dǎo)致腎損害的中藥主要有:(一)植物藥:①生物堿類:雷公藤、附子、川烏、草烏、益母草、北豆根、麻黃;②馬兜鈴酸類:關(guān)木通、廣防己、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、青木香、天仙藤;③蛋白類:巴豆、蒼耳子、相思子;④其他:土荊芥等含揮發(fā)油類，土牛膝等含皂苷類。(二)動物藥:斑蝥、全蝎、海馬、蜈蚣、水蛭、魚膽。(三)礦物藥:雄黃、砒霜、朱砂、輕粉、膽礬。含上述中藥的中成藥或復(fù)方制劑，使用不當(dāng)也可引起腎毒性，如大黃清胃丸、小兒金丹片、龍膽瀉肝丸、導(dǎo)赤丸、三黃片、十香返生丸、安宮牛黃丸、冠心蘇合丸、純陽正氣丸等。

2 中藥導(dǎo)致腎損害的發(fā)病機(jī)制研究

目前對含馬兜鈴酸中藥導(dǎo)致的腎損害的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行了較多的研究，發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸導(dǎo)致的腎損害主要與腎小管上皮細(xì)胞的毒性損傷與持續(xù)修復(fù)不良、腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化、腎小管間質(zhì)缺血等有關(guān)。

2.1 腎小管上皮細(xì)胞的毒性損傷與持續(xù)修復(fù)不良［2，3］腎小管上皮具有非常強(qiáng)大的自身修復(fù)能力。腎毒性損傷發(fā)生后，腎小管上皮細(xì)胞嚴(yán)重壞死脫落以致出現(xiàn)祼基底膜，在清除脫落的、壞死的上皮細(xì)胞的同時，未損傷或者損傷較輕的腎小管上皮細(xì)胞能進(jìn)入增殖活躍狀態(tài)，恢復(fù)腎小管的完整性。但是實(shí)驗(yàn)表明，在中藥導(dǎo)致的急性腎損傷病人的腎活檢組織中，腎小管上皮細(xì)胞并沒有出現(xiàn)增殖現(xiàn)象。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，急性腎損傷病人腎活檢標(biāo)本中，腎小管上皮細(xì)胞表皮生長因子的表達(dá)顯著低于抗生素導(dǎo)致的急性腎小管壞死數(shù)量。動物實(shí)驗(yàn)已證實(shí)中藥中含有的馬兜鈴酸或其代謝產(chǎn)物如果在細(xì)胞中或組織中，尤其是在腎小管上皮細(xì)胞中儲存，就可能造成不可復(fù)性的腎臟損害和細(xì)胞修復(fù)不良。

2.2 腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化 腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化是多種慢性腎疾病中腎間質(zhì)纖維化產(chǎn)生和發(fā)展的重要機(jī)制之一。國內(nèi)許多研究表明，在急性和慢性腎病病人的腎活檢標(biāo)本中，腎小管上皮細(xì)胞都發(fā)生了轉(zhuǎn)分化并可表達(dá)生長因子 β1(TGFβ1)增加［4］。鄭法雷等［5］在大鼠腹膜內(nèi)注射馬兜鈴酸類物質(zhì)，引起大鼠慢腎衰和腎間質(zhì)纖維化，動物模型中存在腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。

2.3 腎小管間質(zhì)缺血 臨床研究發(fā)現(xiàn)，急性腎病病人的腎組織中小動脈大多出現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞腫脹現(xiàn)象，慢性腎病病人多表現(xiàn)為管壁增厚，管腔狹窄，引起缺血，小管間質(zhì)對缺血敏感，進(jìn)而導(dǎo)致間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮，表明缺血機(jī)制可能參與了腎病腎小管間質(zhì)病變進(jìn)展［6］。

3 臨床表現(xiàn)與監(jiān)測指標(biāo)［7］

中藥導(dǎo)致腎損害臨床表現(xiàn)多為腎功能衰竭，根據(jù)病情發(fā)展快慢，可分為急性腎功能衰竭、漸進(jìn)性腎功能衰竭和腎小管疾病等，臨床表現(xiàn)主要有惡心、嘔吐、氮血癥，少尿甚至無尿，尿中存在腎小管性低分子蛋白等。

藥源性腎損害大多表現(xiàn)為腎間質(zhì)或者腎小管損傷，臨床缺乏特異表現(xiàn)，早期可以出現(xiàn)腎小管功能損傷，隨著病情發(fā)展逐漸出現(xiàn)腎小球功能異常。因此注意監(jiān)測腎功能和腎小管功能的變化，對于及早發(fā)現(xiàn)藥源性腎損害有非常重要的臨床意義。主要包括以下幾種監(jiān)測指標(biāo):尿酶檢測(γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、N－乙酰－β－D－氨基葡萄糖苷酶、尿溶菌酶、中性肽鏈內(nèi)切酶、亮氨酸氨基肽酶)，低分子量尿蛋白檢測，尿濃縮與稀釋試驗(yàn)，腎小管酸中毒診斷試驗(yàn)，腎小球?yàn)V過功能檢測等。

4 引起中藥腎損害的原因分析

4.1 中藥本身具有腎毒性［8］某些中藥及其制劑所含毒性成分，能直接或間接導(dǎo)致腎小管損傷甚至壞死。魚膽汁含有的組胺樣物質(zhì)和魚膽汁毒素等，主要經(jīng)過腎臟排泄，可直接損害腎小管導(dǎo)致腎小管壞死［9］。蒼耳子主要毒性成分可能是毒蛋白，能損害腎臟、肝臟等內(nèi)臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，使其發(fā)生混濁、腫脹、壞死，導(dǎo)致毛細(xì)血管滲透性增高，引起廣泛出血［10］。細(xì)辛臨床用于風(fēng)寒感冒、頭痛、牙痛及鼻塞流涕等癥，但細(xì)辛地上部分馬兜鈴酸含量過高，易導(dǎo)致腎損害，故2005年版《中國藥典》已由原來的全草入藥改為根及根莖入藥［11］。

4.2 品種混亂導(dǎo)致中藥誤用 由于歷史原因，一些中藥品種的使用較為混亂。全國范圍內(nèi)有不少品種出現(xiàn)同名異物、同物異名的現(xiàn)象，由此引發(fā)很多藥物誤用事件［12］。當(dāng)年比利時發(fā)生的因服用中藥減肥而導(dǎo)致腎損害的病例就是因?yàn)樗幬镎`用，當(dāng)時患者誤將廣防己當(dāng)作粉防己使用，這兩種防己功效雖類似，但是化學(xué)成分差別很大，廣防己含有馬兜鈴酸，能造成腎損害［13］。木通的誤用在臨床也較常見，臨床上使用較多的木通主要有三種:來源于馬兜鈴科的關(guān)木通、來源于毛茛科的川木通和來源于木通科的木通。通過研究發(fā)現(xiàn)關(guān)木通毒性最大，關(guān)木通主要成分為馬兜鈴酸，具有較大的腎毒性。川木通主要成分為繡球皂苷和糖苷等，木通主要成分為木通皂苷，這兩種均無腎毒性，臨床應(yīng)嚴(yán)格區(qū)別，防止因誤用而造成的腎損害。2010年版《中國藥典》已經(jīng)把關(guān)木通、廣防己等中藥刪除，為避免醫(yī)療事故發(fā)生，一定要分清楚，不要誤用。

4.3 服用過量及蓄積 中醫(yī)使用中藥講究中病即止的原則，《內(nèi)經(jīng)》中就有“大毒治病，十去其六;常毒治病，十去其七;小毒治病，十去其八;無毒治病，十去其九。谷肉果蔬，食養(yǎng)盡之，無使過之，傷其正也”的訓(xùn)誡。而現(xiàn)在很多人為了追求藥物快速起效而盲目加大劑量，從而導(dǎo)致腎損害發(fā)生。斑蝥為劇毒性藥物，藥典規(guī)定用量為0.03 ～0.06 g，實(shí)驗(yàn)表明，正常人口服 0.6 g即可導(dǎo)致嚴(yán)重毒性反應(yīng)，口服劑量達(dá)到1.3～3 g即可導(dǎo)致死亡。有些有毒成分排泄較慢的中藥如果長期服用易發(fā)生藥物蓄積，尤其是慢性腎功能不全者對藥物排泄遲緩，易出現(xiàn)蓄積中毒。一些本來無毒的藥物，如果超劑量長期使用也會造成嚴(yán)重的腎損害，如益母草本為婦科調(diào)經(jīng)的常用藥，具有活血、祛瘀、調(diào)經(jīng)、消水等作用，藥典規(guī)定用量為9～30 g，而有報道稱1例婦女因痛經(jīng)用益母草200 g入湯劑，24 h后出現(xiàn)頭痛、腹瀉、多汗、尿血、尿蛋白(+++)等癥狀，經(jīng)診斷為益母草服用過量導(dǎo)致的急性腎衰竭。研究表明，益母草可引起腎間質(zhì)輕度炎癥、腎小管輕度脂肪病變，且隨著劑量的增大病變也相對加重［14，15］。

4.4 炮制或煎煮不當(dāng) 部分有毒中藥需要經(jīng)過特殊炮制處理以達(dá)到增效減毒的作用，保證患者的用藥安全。附子含有的烏頭堿毒性劇烈，經(jīng)過炮制可降低烏頭類總生物堿含量，促使劇毒的雙酯型生物堿轉(zhuǎn)化成毒性較低但藥理作用較強(qiáng)的單酯型生物堿。附子入湯劑應(yīng)先煎以減少毒性成分，如果炮制或者煎煮不當(dāng)會導(dǎo)致腎損害的發(fā)生［16］。蒼耳子、巴豆、相思子含有毒蛋白，如果未經(jīng)炮制降低毒蛋白含量，則會損害腎臟。

4.5 其他原因［17］海馬、水蛭等中藥有可能會引起患者發(fā)生溶血反應(yīng)，從而導(dǎo)致腎功能的損害。含重金屬的朱砂、雄黃、輕粉等藥使用不當(dāng)會抑制某些酶的活性而導(dǎo)致腎損害。另外很多中藥含有蛋白質(zhì)、多糖等大分子物質(zhì)與某些西藥配伍后有沉淀析出，對腎功能有一定損害。

5 中藥導(dǎo)致腎損害的預(yù)防

①重視對中藥腎毒性的認(rèn)識，加強(qiáng)安全用藥教育，堅持辨證論治和“中病即止”的原則，避免中藥的重復(fù)使用和超劑量使用。對于有腎毒性的中藥慎重使用，注意監(jiān)測腎功能，尤其是腎小管功能。②規(guī)范中藥的名稱，避免誤服藥物，按照要求嚴(yán)格炮制，達(dá)到增效減毒作用［18］。通過炮制可降低中藥導(dǎo)致腎損害的成分，如生物堿、馬兜鈴酸、毒蛋白、苷類等。臨床用藥時必須小心仔細(xì)，特別是毒性中藥一定要經(jīng)過特殊炮制處理才能使用［19］。③通過合理配伍減輕毒副作用，很多有毒中藥常配伍甘草來抵制其毒性。通過大量實(shí)驗(yàn)和臨床研究證明，冬蟲夏草、大黃、川芎、黃芪和丹參等中藥對腎臟具有保護(hù)作用，可以治療腎臟疾病，改善腎功能，在服用具有腎損害中藥的同時，可以適當(dāng)配伍這類中藥。④個人體質(zhì)不同，對中藥毒副作用的耐受程度也不同，醫(yī)生應(yīng)根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，針對不同個體體質(zhì)、年齡、性別、種族等制定不同的給藥方案。如果患者已經(jīng)存在心血管疾病或者是腎臟疾病，則應(yīng)慎重使用含馬兜鈴酸的中藥。⑤注重中西藥物的聯(lián)合應(yīng)用。臨床醫(yī)師應(yīng)注意中西藥物聯(lián)合應(yīng)用的合理性、安全性，在不了解藥物之間相互作用的情況下，不宜濫用。

6 小結(jié)

應(yīng)該對臨床中已發(fā)生腎損害的中藥嚴(yán)格監(jiān)測，加強(qiáng)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測制度。關(guān)于中藥導(dǎo)致腎損害的機(jī)制目前的研究還不透徹，很多機(jī)制還不確定，只是推測，缺少實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的有力支持，應(yīng)加強(qiáng)這方面的基礎(chǔ)研究，只有了解作用機(jī)制才能采取有效的防治措施。因此應(yīng)該從化學(xué)成分、藥理作用等方面深入研究，建立符合中醫(yī)藥特色的藥理、毒理評價體系，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行臨床研究和監(jiān)測，保障用藥安全。另外由于中藥化學(xué)成分較復(fù)雜，在體內(nèi)的代謝過程也較復(fù)雜，很多中藥的半衰期研究不明確，要加強(qiáng)中藥的有毒成分半衰期監(jiān)測，以防止腎損害的發(fā)生。

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