近年來中藥微粉化的研究概況*

呂明遠(yuǎn)

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193)

中藥微粉具有提高藥材利用率、加快藥物溶出、提高生物利用度等諸多優(yōu)勢。中藥經(jīng)過超微粉碎，其表面積增加，引起表面自由能增加，因自由能有趨于最小的傾向，使得超微粉體具有重新結(jié)聚的趨勢，因此超微粉碎需要較高的能量才能完成［1］。

細(xì)胞級中藥超微粉碎不以粉碎細(xì)度為目的，而是追求細(xì)胞的破壁率。通過超微粉碎，能將原生材料的中心粒徑從150～200目提高到300目以上，該細(xì)度條件下的細(xì)胞破壁率大于95%?！拔⒚字兴幹苿睂偌?xì)胞級微粉制劑，粒徑一般在1～75 μm范圍內(nèi)，這個粒度能保持傳統(tǒng)中藥固有的藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)［2］。本文通過大量文獻(xiàn)查詢，從藥學(xué)、藥理、臨床等方面對中藥微粉化的研究概況進(jìn)行了闡述。

1 中藥微粉化的藥學(xué)研究

1.1 微粉粒度的測定 微粉粒度是中藥微粉化生產(chǎn)中的一個關(guān)鍵控制點。楊瑛等［3］研究蒲黃花粉細(xì)胞破壁率與粒徑值之間的關(guān)系，采用Winner 3001干粉激光粒度儀測定了蒲黃花粉的粒徑值，建立了標(biāo)準(zhǔn)曲線法測定蒲黃花粉細(xì)胞破壁率的方法，為完善微米中藥質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)提供了試驗依據(jù)。孫強等［4］通過掃描電子顯微鏡(SEM)對當(dāng)歸超微粉和普通粉的形貌和細(xì)胞特征進(jìn)行了比較;采用激光粒度分析儀對當(dāng)歸兩種粉末的粒徑分布進(jìn)行了測定;并對休止角和堆密度進(jìn)行了測定。測定結(jié)果表明，當(dāng)歸普通粉的D 50為134 μm，超微粉的D 50為1.94 μm，遠(yuǎn)小于細(xì)胞的直徑，破壁完全，微粉化能促進(jìn)當(dāng)歸有效成分的充分利用，超微粉碎技術(shù)應(yīng)用于當(dāng)歸具有可行性和必要性。

1.2 微粉前后有效成分溶出度的比較 中藥微粉化后，藥物粒子細(xì)微均勻，比表面積增加，孔隙率增大，藥物能更好地分散和溶解在胃腸液里，且與胃腸黏膜的接觸面積增大，因而更易被胃腸道吸收，提高了其生物利用度。姚明達(dá)等［5］考查了超微粉碎前后紅景天中紅景天苷的溶出度，通過對不同時間超微粉與普通粉的提取液進(jìn)行紅景天苷的HPLC含量分析，結(jié)果表明超微粉碎后紅景天苷的溶出量和溶出速率顯著提高。何昱等［6］利用反相HPLC測定了不同粒度甘草超微粉在水、人工胃液和人工腸液中甘草酸的溶出量，結(jié)果表明，各粒度超微粉在水和人工腸液中甘草酸的溶出度高，在人工胃液中溶出度低，經(jīng)1次和10次處理的超微粉較經(jīng)5次處理的超微粉甘草酸溶出度高。由此得出結(jié)論認(rèn)為，甘草超微粉中甘草酸的溶出度以中性或堿性介質(zhì)為佳，其粒度達(dá)到(11.2±9.75)μm時溶出度最低。牛耀虎等［7］采用高效液相色譜法分別對當(dāng)歸超微粉和40目、100目普通粉中所含化學(xué)成分進(jìn)行定量、定性研究，結(jié)果表明，以超聲處理10 min為條件，當(dāng)歸超微粉中的阿魏酸溶出量分別比40目和100目普通粉提高了82.51%和81.09%，在所含基本化學(xué)成分的圖譜中，超微粉譜圖的峰數(shù)較多，即溶出的物質(zhì)較多，且在共有峰中超微粉的相對峰面積較大。廖正根等［8］通過研究骨碎補粉體的粒徑對其粉體學(xué)特性和體外溶出行為的影響，表明骨碎補超微粉中柚皮苷溶出的速度與程度要高于普通粉，骨碎補超微粉體粒徑宜控制在61.4 ～23.5 μm。

1.3 微粉化對中藥化學(xué)成分的影響 唐玉蓮等［9］采用中藥指紋圖譜分析系統(tǒng)/數(shù)據(jù)庫評價軟件，對12批不同批次的決明子藥材、超微粉體和破壁粉粒指紋圖譜進(jìn)行相似度計算，并對三者的相似度進(jìn)行比較分析，結(jié)果表明，各批次決明子的指紋圖譜基本一致，相似度均大于90%。朱盈等［10］采用毛細(xì)管氣相色譜法測定細(xì)辛細(xì)粉和不同粒徑超微粉中甲基丁香酚及黃樟醚的含量，并采用紅外光譜法觀測超微粉碎前后細(xì)辛化學(xué)成分的變化，結(jié)果表明，振動磨粉碎可實現(xiàn)細(xì)辛藥材的細(xì)胞破壁，于低溫下粉碎未造成細(xì)辛中揮發(fā)性成分的損失，振動粉碎6 min時甲基丁香酚含量最高，振動粉碎12 min時黃樟醚含量最高，細(xì)辛經(jīng)超微粉碎后其成分未發(fā)生變化。李躍輝等［11］采用HPLC法測定牡丹皮超微粉與細(xì)粉粉體中丹皮酚與芍藥苷的含量，結(jié)果表明，牡丹皮采用振動磨低溫超微粉碎，可較好保留丹皮酚;常溫與低溫超微粉碎，芍藥苷溶出量超微粉較細(xì)粉分別提高8.11%和8.65%。

1.4 微粉化對粉體學(xué)性質(zhì)的影響 張琴等［12］采用激光粒度分析儀測定川芎粉末粒徑及粒度分布，采用生物顯微鏡進(jìn)行顯微學(xué)研究，測定粉體休止角和堆密度，測定溫度為25℃、相對濕度為75%條件下粉體的吸濕性，結(jié)果表明，川芎超微粉和普通粉的D 50分別為14.58和 58.54 μm，且超微粉粒度分布均勻性較好，顯微鏡下可見超微粉和普通粉在顯微特征上有較大的區(qū)別，油滴顯著減小，超微粉碎對川芎粉體的流動性、堆密度和吸濕性沒有顯著的影響。陳緒龍等［13］比較了當(dāng)歸超微粉體和普通粉體的粉體學(xué)性質(zhì)，通過測定當(dāng)歸粉體的粒徑及分布、吸濕性、粉體的形貌結(jié)構(gòu)等粉體學(xué)特征，得出結(jié)果為隨當(dāng)歸粉體粒度的減小，比表面積及孔容和吸濕性增加，流動性變?nèi)?。肖碧英等?4］對白附子中草酸鈣針晶進(jìn)行了光學(xué)顯微鏡和掃描電鏡觀察，比對分析及顯微數(shù)量分析，結(jié)果表明，超微粉碎使白附子粉末中草酸鈣針晶碎斷，數(shù)目減少，超微粉碎粉末草酸鈣針晶碎片較常規(guī)粉碎粉末可減少1/8～1/2，掃描電鏡觀察超微粉碎的草酸鈣針晶晶體出現(xiàn)縱向斷裂，晶體呈扁的長方體，見不到草酸鈣針晶圓柱體和針尖。

2 中藥微粉化的藥理學(xué)研究

常麗萍等［15］探討了通心絡(luò)超微粉對缺血性腦卒中大鼠微血管新生及相關(guān)因子的影響，結(jié)果表明，通心絡(luò)大、中劑量組大鼠血清NO水平明顯提高，優(yōu)于模型組、通心絡(luò)中劑量組;通心絡(luò)大劑量組大鼠血清血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平明顯提高優(yōu)于模型組，通心絡(luò)大劑量組優(yōu)于通心絡(luò)小劑量組和尼莫地平組;由此看出，通心絡(luò)能夠明顯增加缺血側(cè)腦組織微血管密度，促進(jìn)血管生長因子VEGF和NO表達(dá)，具有促進(jìn)微血管新生的作用。王愛潔［16］考查了白花蛇舌草和半枝蓮微粉配伍對小鼠H22肝癌細(xì)胞PCNA表達(dá)的影響，結(jié)果表明，與模型對照組比較，白花蛇舌草和半枝蓮配伍各組H22腫瘤均明顯減小，抑瘤率均大于30%，PCNA表達(dá)顯著減少，與普通粉組相比，微粉3組H22腫瘤重量和PCNA表達(dá)均明顯減少，其機制可能與影響腫瘤細(xì)胞的周期，抑制細(xì)胞增殖有關(guān)，同等抑瘤效果時微粉用量約為普通粉的1/2。劉莉等［17］比較了丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量，并研究了其對小鼠腸運動作用的影響，結(jié)果表明:丁香普通粉和超微粉中丁香酚的含量相同，丁香能顯著抑制小鼠的腸運動，超微粉劑量為普通粉的1/4時，仍具有與普通粉相同的作用。閆薈等［18］考查了海金護衛(wèi)散微粉對小鼠的抗炎及鎮(zhèn)痛效果，結(jié)果表明，海金護衛(wèi)散微粉對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的抑制作用明顯，呈現(xiàn)出隨劑量增加而增強的趨勢，作用與阿司匹林相當(dāng)。海金護衛(wèi)散微粉能使小鼠痛閾值提高，舔足次數(shù)減少，使小鼠扭體潛伏期延長，扭體次數(shù)減少，以上作用與海金護衛(wèi)散普通粉相當(dāng)。

3 中藥微粉化的臨床研究

近年來中藥微粉的研究開始進(jìn)入臨床階段，而臨床療效可以更加科學(xué)地評價中藥微粉化的可行性。陳碩等［19］選擇符合慢性功能性便秘診斷的患者60例，隨機分為治療組(30例)和對照組(30例)，治療組采用超微粉碎中藥進(jìn)行神闕穴位敷貼治療，敷藥時間一般為4～6 h/d，2次/d，每次間隔至少4 h;對照組采用口服枸櫞酸莫沙必利分散片10 mg，3次/d;兩組均15 d為1個療程。依據(jù)便秘癥狀、療效評估問卷、視覺模擬評分法(VAS)、Bristol糞便性狀量表作為療效評估方法，評估時間分別在治療開始前和治療結(jié)束后3 d內(nèi)，由一位主治醫(yī)師專人記錄其癥狀，并進(jìn)行計分，以此觀察治療前后癥狀變化情況及療效，同時觀察治療后是否出現(xiàn)臨床不良反應(yīng)，結(jié)果表明，治療組治愈率為26.7%，顯效 43.3%，好轉(zhuǎn) 16.7%，無效 13.3%;而對照組治愈率為16.7%，顯效23.3%，好轉(zhuǎn)33.3%，無效26.7%，兩組差異具有顯著性，治療組療效優(yōu)于對照組(P＜0.05)。劉艷［20］通過100例患者考查了中藥微粉貼敷治療小兒反復(fù)呼吸道感染的臨床療效，結(jié)果表明，治療后較治療前呼吸道感染次數(shù)有明顯的降低，經(jīng)治療后臨床治愈19例，顯效42例，有效28例，無效11例，總有效率為89.0%。

4 中藥微粉化存在的問題

中藥微粉化豐富了中藥傳統(tǒng)炮制的內(nèi)容，為中藥增加了一個新的生產(chǎn)模式和研究方向。但目前對中藥微粉的基礎(chǔ)研究、粒度研究和毒理研究等方面的報道較少。

4.1 中藥微粉化的基礎(chǔ)研究有待加強 中藥微粉存在易團聚、難分散、相容性差等問題，生產(chǎn)時由于粉體的流動性差、吸濕性強，導(dǎo)致分裝劑量不能保持穩(wěn)定性和準(zhǔn)確性，對包裝工藝和儲存環(huán)境的要求較高，這些都阻礙了中藥微粉的實際應(yīng)用。中藥微粉提取時，提取溶媒、溫度、時間都要進(jìn)行重新篩選，而且在提取、濃縮時易造成細(xì)粉糊化。

4.2 不同藥材粉碎粒度的研究尚待深入 微粉化并不適用于所有中藥品種。首先，含芳香性、揮發(fā)性成分的藥材，粉碎時揮發(fā)性組分易揮發(fā)損失，尤其是揮發(fā)性組分含量較少的藥材，這類藥材的粉碎粒度需要進(jìn)一步的研究;其次，對于一些有效組分為大分子物質(zhì)的藥材，最佳的粉碎粒度應(yīng)是有效組分溶出率最大，而同時不破壞分子結(jié)構(gòu)，這也有待進(jìn)一步研究考查;此外，含毒性組分的藥材，其毒性成分的溶出率應(yīng)作為一個重要的指標(biāo)來進(jìn)行考查，要使有效組分的溶出率最大，同時毒性組分的溶出率最小，這時的微粉粒度才是最適合［21］。

4.3 安全性研究較少 目前對中藥微粉的毒理研究較少。超細(xì)粉碎系細(xì)胞級粉碎，細(xì)胞破壁后大量物質(zhì)溶出，既有有效物質(zhì)，也有無效或毒性物質(zhì)。莫韋皓等［22］觀察了馬錢子粗粉及其超微粉分別對雄性、雌性昆明小鼠的急性毒性反應(yīng)，考查微粉化對其毒性的影響，結(jié)果表明，馬錢子粗粉的死亡潛伏期長于超微粉，而雄性動物的死亡潛伏期也長于雌性，表明馬錢子超微粉及其粗粉對小鼠的毒性反應(yīng)相似，其急性毒性存在量時效關(guān)系。但馬錢子超微粉比粗粉的毒性大，臨床應(yīng)用馬錢子超微粉應(yīng)減少用量。

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