阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮四聯(lián)復(fù)治幽門螺桿菌的療效觀察

劉 元 周 洲

岳陽市中醫(yī)醫(yī)院，湖南岳陽 414000

根除Hp 已成為 Hp 陽性的慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌、胃黏膜相關(guān)淋巴組織淋巴瘤等上消化道疾病患者必須進(jìn)行的治療。 目前隨著抗生素的廣泛使用，Hp 耐藥菌株日異增多，如何選取首次治療失敗后再次成功根除Hp 方案、避免和克服日趨嚴(yán)重的Hp 耐藥是臨床醫(yī)學(xué)工作者面臨的問題。為探討阿莫西林聯(lián)合呋喃唑酮的10 d 四聯(lián)補救療法根除幽門螺桿菌的療效及安全性，該研究2010 年8 月—2012 年10 月期間采用泮托拉唑、枸櫞酸鉍鉀、阿莫西林、呋喃唑酮四聯(lián)10 d 療法復(fù)治Hp 陽性患者，觀察其根除率與藥物的不良反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院門診及住院病人患有消化道疾病并滿足篩選條件病例共116 例，隨機分為2 組，治療組58 例，其中男 35 例，女 23例，年齡 16~75 歲，平均年齡(36.5±12.70)歲；對照組 58 例，男 38例，女 20 例，年齡 18~72 歲，平均年齡(35.6±12.30)歲。

1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)

①入組時C14 尿素呼吸試驗陽性患者；②既往判定為Hp 感染并行抗Hp 治療，停服PPI、鉍劑、抗生素1 個月以上復(fù)查Hp仍為陽性患者；③所有首次治療中均未曾使用過呋喃唑酮患者；④年齡范圍 16～75 歲。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①有消化道大出血、幽門梗阻、穿孔并發(fā)癥者；②有食管、胃十二指腸手術(shù)史者； ③上消化道惡性腫瘤者； ④有藥物過敏史者；⑤有嚴(yán)重心、肝、肺、腎功能不全者；⑥妊娠和哺乳期婦女。

1.4 方法

1.4.1 治療方法 治療組：泮托拉唑 40 mg（2 次/d）+枸櫞酸鉍鉀220 mg/次（2 次/d ）+阿莫西林 1 g（2 次 ／d）+呋喃唑酮 100 mg/次（2 次/d）。 對照組：泮托拉唑 40 mg（2 次/d）+枸櫞酸鉍鉀 220 mg/次（2 次/d）+阿莫西林 1 g（2 次 ／d）+克拉霉素 0.5 g（2 次 ／d），口服療程均為10 d，泮托拉唑、枸櫞酸鉍鉀餐前0.5 h 服，阿莫西林、呋喃唑酮餐后即服，療程均為10 d。

1.4.2 觀察方法 詳細(xì)登記病歷， 包括患者就診和服藥期間及停藥4 周后的病情變化以及不良反應(yīng)發(fā)生情況， 督促患者按規(guī)定時間復(fù)查Hp 根除情況。 Hp 根除標(biāo)準(zhǔn)：停服PPl、鉍劑、抗生素 4周后進(jìn)行14C 尿素呼吸試驗陰性者，則認(rèn)為Hp 根除有效，否則判斷為無效。 不良反應(yīng)：記錄服藥過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，觀察患者口苦、頭暈、頭痛、惡心、嘔吐、皮疹、腹瀉、腹脹等反應(yīng)，評估治療藥物的安全性。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS 15.0 軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用率和構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 Hp 根除率比較

治療組和對照組患者均完成治療，治療組有效53 例，無效5例，Hp 根除率 91.4%；對照組有效 42 例，無效 16 例，Hp 根除率72.4%。 兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。 見表1。

表1 治療組與對照組有效率比較

2.2 藥物不良反應(yīng)

兩組患者在隨訪期間，治療組有3 例輕微惡心、嘔吐，5 例頭暈、頭痛，4 例便秘，1 例腹瀉，對照組有 3 例皮疹，8 例口苦，6 例便秘，3 例腹瀉，全部不良反應(yīng)輕微，均無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，亦無需特殊處理，服藥期間或停藥后自行消失。

3 討論

Hp 是許多慢性胃病發(fā)生、 發(fā)展過程中重要的致病因子，也與一些胃腸外疾病如不明原因的缺鐵性貧血、 特發(fā)性血小板減少性紫癜等相關(guān)。 如何治療Hp 一直是專家學(xué)者關(guān)注的熱點，目前Hp 根除率逐漸下降原因是多方面的， 包括不合理的治療方案、患者的依從性差、胃內(nèi)細(xì)菌負(fù)荷過大、宿主CPY2C19 基因多態(tài)性等，其中Hp 對抗生素耐藥是導(dǎo)致治療失敗的最主要原因[1]。有資料分析表明美國、 歐洲、 韓國和我國的Hp 根除率已低于80%的最低要求。 我國的耐藥形勢更為嚴(yán)峻，研究報道表明我國Hp 耐藥率甲硝唑達(dá)60%~70%，克拉霉素達(dá)20%~38%，左氧氟沙星達(dá)30%~38%，而阿莫西林、呋喃唑酮和四環(huán)素耐藥率仍很低（1%~5%）[2]。 Hp 通過自身染色體的突變可對多種抗生素產(chǎn)生耐藥。 克拉霉素23SrRNA 基因的多個不同位點突變均與Hp 對克拉霉素耐藥相關(guān)[3]。 一項薈萃分析評價含左氧氟沙星三聯(lián)方案的根除率僅為77.5%[4]。 因此，以往采用的PPI 聯(lián)合阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑常導(dǎo)致首次治療失敗。 不少研究嘗試，以耐藥率仍很低的阿莫西林、 呋喃唑酮或四環(huán)素中兩種抗生素聯(lián)合PPI 和鉍劑作為一線或補救治療方案可獲得90%的根除率。 故呋喃唑酮是目前被極力推薦抗Hp 藥物，體外研究顯示低劑量即有顯著的抑菌作用，目前尚未發(fā)現(xiàn)其明顯耐藥性，李予等[5]比較了含呋喃唑酮的四種不同三聯(lián)療法的根除率， 其中呋喃唑酮組根除率最高達(dá)90%。 其致惡心，嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)多輕微， 臨床工作者多詢問病史及注意藥物的相互作用完全可以避免或減輕藥物的不良反應(yīng)。 該研究中部分患者出現(xiàn)惡心，嘔吐、腹瀉、頭痛、頭暈等不良反應(yīng)大多輕微，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無因不良反應(yīng)而終止治療病例。PPI 能顯著降低基礎(chǔ)和餐后胃酸分泌，胃內(nèi) pH 值提高改變了Hp 生存環(huán)境，誘導(dǎo)Hp 發(fā)生球性變，不利于Hp 生長；PPI 能抑制Hp 反泵輸出， 降低抗生素分解，當(dāng)胃內(nèi)pH 值接近中性時，可使Hp 達(dá)到生長期，此時對抗生素更敏感。 研究顯示，在Hp 根除治療過程中，成功根除患者胃內(nèi)pH值＜4 的時間明顯短于根除失敗者[6]，因此PPI 抑酸的滿意度是根除Hp 的重要因素之一。大部分研究顯示奧美拉唑、蘭索拉唑，雷貝拉唑、泮托拉唑及埃索美拉唑的療效相似。 有關(guān)埃索美拉唑和泮托拉唑根治Hp 療效比較的分析表明，埃索美拉唑為基礎(chǔ)的方案平均Hp 根除率為86%，略高于其他PPI 為基礎(chǔ)的方案(81%)，但并不明顯占優(yōu)勢[7]。 雷貝拉唑不受CYP2C19 基因影響，可提高根除率，但要進(jìn)行基因型檢測，在臨床中應(yīng)用受限制。 蘭索拉唑和泮托拉唑療效相似，采用藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)成本效果比分析，泮托拉唑優(yōu)于蘭索拉唑。 在弱酸環(huán)境中泮托拉唑比奧美拉唑穩(wěn)定，其生物利用度比奧美拉唑高7 倍，且與其他藥物的相互作用最少。 因此綜合分析，泮托拉唑聯(lián)合其他藥物更為合適，不良反應(yīng)大多較輕微，發(fā)生率約為2.5%，偶見頭痛、頭暈、嗜睡、惡心、腹瀉和便秘等。

以往研究顯示，10 d 的方案根除率顯著高于7 d 方案， 且在很多耐藥復(fù)治的研究中10 d 的四聯(lián)方案根除率明顯高于以往7 d標(biāo)準(zhǔn)方案。 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識解讀建議“抗幽門螺桿菌所有方案療程勻為10 d 或14 d 放棄7 d 方案”。

影響Hp 根治率因素很多，Hp 毒性分型、患者依從性、性別、年齡、吸煙、炎癥的嚴(yán)重程度、活動程度等都是相關(guān)因素。 其中患者的依從性占重要地位， 所以在根除前應(yīng)告知患者根除方案潛在的不良反應(yīng)和服藥依從性的重要性，緩解患者緊張情緒，從而提高了Hp 根除率。

綜上所述，含泮托拉唑、枸櫞酸鉍劑鉀、阿莫西林和呋喃唑酮的10 d 四聯(lián)方案有效提高了Hp 根除率，療程適中，不良反應(yīng)少，在高耐藥地區(qū)可考慮復(fù)治患者根除Hp 的首選方案。

[1]呂農(nóng)華,祝蔭.幽門螺桿菌耐藥的現(xiàn)狀與對策[J].中華消化雜志，2011（31）:66-67.

[2]謝川,呂農(nóng)華.第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識解讀[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2013（30）:241-243.

[3]石定,劉永攀,萬櫥根.幽門螺桿菌基因多態(tài)性與克拉霉素耐藥性關(guān)系的研究[J].中華消化內(nèi)鏡雜志，2010（27）:145-148.

[4]鄒建,董潔,于曉峰.左氧氟沙星三聯(lián)方案與常規(guī)四聯(lián)補救方案治療幽門螺桿菌感染的薈萃分析[J].世界華人消化雜志，2009（17）:1160-1165.

[5]李予,王曉燕,沈守榮.4 種三聯(lián)療法根治幽門螺桿菌的臨床療效觀察[J].中南大學(xué)學(xué)報（醫(yī)學(xué)版），2008（33）:1129-1131.

[6]Sugimoto M, Furuta T, Shirai N, et al.Evidence that the degree and duration of acid suppression are related to Helicobacter pylori eradication by triple therapy[J].Helicobacter，2007（12）:317-323.

[7]俞力軍.埃索美拉唑根除幽門螺桿菌的Meta 分析[J].臨床消化病雜志,2009（21）:12-15,27.