小兒喘息性疾病相關(guān)基因多態(tài)性的研究進(jìn)展

何月賢 宋文秀 趙維笑

小兒喘息性疾病是指一組具有喘息癥狀的呼吸道綜合征，可由多因素共同造成，包括多種呼吸道疾病，但主要是指小兒支氣管哮喘、毛細(xì)支氣管炎等常見的呼吸道疾病，其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確。近年來，隨著對(duì)基因遺傳研究的不斷深入，人們逐漸認(rèn)識(shí)到遺傳機(jī)制的差異是許多疾病發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)因。現(xiàn)就國內(nèi)外報(bào)道有關(guān)小兒喘息性疾病中支氣管哮喘、毛細(xì)支氣管炎相關(guān)基因多態(tài)性的研究現(xiàn)狀加以綜述。

1 基因多態(tài)性

基因多態(tài)性（Gene polymorphism）是指在一個(gè)生物群體中，同時(shí)和經(jīng)常存在兩種或多種不連續(xù)的變異型或基因型或等位基因，亦稱遺傳多態(tài)性（genetic polymorphism）。各種生物都能通過生殖產(chǎn)生子代，子代和親代之間不論在形態(tài)構(gòu)造或生理功能的特點(diǎn)上都很相似，這種現(xiàn)象稱為遺傳。但是，親代和子代之間，子代的各個(gè)體之間不會(huì)完全相同，總會(huì)有所差異，這種現(xiàn)象叫變異。遺傳和變異是生命的特征。生物體具有的遺傳性狀稱為表型或表現(xiàn)型；所具有的特異基因成分稱為基因型。表型是基因型與環(huán)境因素相互作用的結(jié)果。遺傳物質(zhì)是相對(duì)穩(wěn)定的，但又是可變的。遺傳物質(zhì)的變化以及由其所引起表型的改變稱為突變，包括染色體畸變和基因突變。在染色體中某一點(diǎn)上發(fā)生化學(xué)改變又稱為點(diǎn)突變。

生物群體基因多態(tài)性現(xiàn)象十分普遍，其中，對(duì)人類基因的結(jié)構(gòu)、表達(dá)和功能研究比較深入。人類基因多態(tài)性既來源于基因組中重復(fù)序列拷貝數(shù)的不同，也來源于單拷貝序列的變異，以及雙等位基因的轉(zhuǎn)換或替換。按引起關(guān)注和研究的先后，通常分為3大類：DNA片段長(zhǎng)度多態(tài)性、DNA重復(fù)序列多態(tài)性、單核苷酸多態(tài)性。

1.1 DNA片段長(zhǎng)度多態(tài)性（FLP） 又稱限制性片段長(zhǎng)度多態(tài)性，是由于單個(gè)堿基的缺失、重復(fù)和插入所引起限制性內(nèi)切酶位點(diǎn)的變化，而導(dǎo)致DNA片段長(zhǎng)度的變化，這是一類比較普遍的多態(tài)性。

1.2 DNA重復(fù)序列多態(tài)性（RSP） 特別是短串聯(lián)重復(fù)序列，如小衛(wèi)星DNA和微衛(wèi)星DNA，主要表現(xiàn)為重復(fù)序列拷貝數(shù)的變異。小衛(wèi)星DNA由15～65 bp的基本單位串聯(lián)而成，總長(zhǎng)通常不超過20 kb，重復(fù)次數(shù)在人群中是高度變異的。這種可變數(shù)目串聯(lián)重復(fù)序列決定了小衛(wèi)星DNA長(zhǎng)度的多態(tài)性。微衛(wèi)星DNA的基本序列只有1～8 bp，而且通常只重復(fù)10～60次。

1.3 單核苷酸多態(tài)性（SNP） 即散在的單個(gè)堿基的不同，包括單個(gè)堿基的缺失和插入，但更多的是單個(gè)堿基的置換，在CG序列上頻繁出現(xiàn)，這是目前備受關(guān)注的一類多態(tài)性。SNP通常是一種雙等位基因或二態(tài)的變異，大多數(shù)為轉(zhuǎn)換，作為一種堿基的替換，在基因組中數(shù)量巨大，分布頻密，而且其檢測(cè)易于自動(dòng)化和批量化，因而被認(rèn)為是新一代的遺傳標(biāo)記。

2 支氣管哮喘相關(guān)基因多態(tài)性的研究

支氣管哮喘（哮喘）主要以呼吸道高反應(yīng)及慢性炎癥為主要特征，尤其在兒童中發(fā)病率高，是由環(huán)境因素和遺傳因素相互作用的一種多基因性遺傳性疾病，有明顯的家族聚集趨勢(shì)，哮喘患兒及其家現(xiàn)庭成員患過敏性疾病和特應(yīng)性體質(zhì)者明顯高于正常人群，研究表明，單卵雙生較雙卵雙生子哮喘的發(fā)病率高[1-3]。已發(fā)現(xiàn)多個(gè)染色體區(qū)域與哮喘相關(guān)，包括1q31-32、4 q13、5q31-32、11q13、17q21、20p等。其中在兒童哮喘中研究較明確的是染色體5q31-32區(qū)域的ADRB2、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）4、IL13及近幾年發(fā)現(xiàn)的與哮喘的發(fā)病關(guān)系密切的ORMDL3基因和CHI3L1基因。

2.1 染色體5q31-32區(qū)域 許多與哮喘發(fā)病機(jī)制有關(guān)的編碼炎癥細(xì)胞因子的基因位于染色體5q31-32區(qū)域，這些細(xì)胞因子在哮喘炎癥的觸發(fā)和持續(xù)過程中起到重要作用，其基因多態(tài)性與哮喘遺傳易感性密切相關(guān)。如編碼Th2類細(xì)胞因子的基因，從中心粒到端粒依次為IL-13、IL-4、IL-5、IL-3、IL-9、IL-12、干擾素、調(diào)節(jié)因子等。Postma等[4]研究指出染色體5q31-32區(qū)域存在哮喘易感基因，調(diào)控自身抗體免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）E的反應(yīng)性，其中ADRB2、IL-4、IL-13、ADAM33等基因是這個(gè)區(qū)域的研究熱點(diǎn)。

2.1.1 ADRB2基因 β2腎上腺能受體（ADRB2）基因編碼β2腎上腺能受體，β2腎上腺素能受體功能低下可能是哮喘的重要發(fā)病機(jī)制之一，ADRB2的多態(tài)性除了導(dǎo)致腎上腺素能受體功能改變外，在哮喘的發(fā)生、嚴(yán)重程度、治療效果上也起著重要的作用，因此該基因的多態(tài)性成為了哮喘的一個(gè)研究熱點(diǎn)。Turki等[5]發(fā)現(xiàn)在變異型哮喘患者中，ADRB2基因第16位氨基酸出現(xiàn)甘氨酸比精氨酸的頻率高。ADRB2上第16位氨基酸與氣道痙攣有關(guān)，其多態(tài)性可導(dǎo)致氣道痙攣活性物質(zhì)的過度表達(dá)，對(duì)哮喘的發(fā)生起重要作用。

2.1.2 IL-4和IL-13 IL-4和IL-13都是由TH2細(xì)胞產(chǎn)生的多效性細(xì)胞因子，兩者有20%～25%的同源性，在功能上有許多相似之處，在哮喘的發(fā)生發(fā)展中起重要作用。IgE是哮喘中一個(gè)重要的效應(yīng)分子，與氣道高反應(yīng)性密切相關(guān)，IL-4和IL-13是僅有的兩種可以直接促進(jìn)IgE合成的細(xì)胞因子。Kabesch等[6]研究發(fā)現(xiàn)IL-4基因中的某些SNP在哮喘的發(fā)生及血清總IgE調(diào)節(jié)方面起著重要作用。June等[7]研究發(fā)現(xiàn)IL-13可以促進(jìn)某些收縮蛋白（DAG）基因和鈣泵調(diào)節(jié)因子相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)氣道平滑肌的收縮，引起氣道高反應(yīng)性。另外，研究發(fā)現(xiàn)IL-4和IL-13通過多種作用機(jī)制參與呼吸道重塑的病理生理過程。高水平的IL-4通過增加纖維母細(xì)胞的增生和膠原質(zhì)的合成而促進(jìn)慢性呼吸系統(tǒng)疾病晚期肺纖維化的發(fā)生。Saito等[8]發(fā)現(xiàn)IL-13能刺激成纖維細(xì)胞活化增殖及產(chǎn)生纖維素并能刺激人肺纖維細(xì)胞向成纖維細(xì)胞分化。

2.1.3 ADAM33基因 金屬蛋白酶33（ADAM33）基因于2002年首次發(fā)現(xiàn)，該基因編碼的蛋白質(zhì)具有蛋白酶活性。在不同人群中病例對(duì)照及家系研究提示ADAM33基因可作為哮喘的候選基因。ADAM33基因表達(dá)在肺的成纖維細(xì)胞及支氣管平滑肌細(xì)胞表面。反復(fù)上皮損傷，可能通過上皮-間充質(zhì)細(xì)胞的信息交流引起該基因產(chǎn)物過度表達(dá)以及修復(fù)機(jī)制的異常，導(dǎo)致了哮喘的發(fā)生發(fā)展及氣道重塑的形成。研究發(fā)現(xiàn)，該基因的SNP片段BC+l，在調(diào)節(jié)ADAM33基因表達(dá)上起著重要作用[9]，其不僅可以抑制ADAM33基因表達(dá)，還可以調(diào)控mRNA，或許可以通過利用這一點(diǎn)抑制ADAM33基因表達(dá)，進(jìn)而抑制哮喘的發(fā)病進(jìn)程，其抑制劑有望于哮喘疾病治療。

2.2 ORMDL3基因 血清類黏蛋白1樣蛋白3（ORMDL3）基因位于染色體17q21區(qū)域，全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）報(bào)道顯示，ORMDL3基因是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與哮喘關(guān)聯(lián)最有充分證據(jù)的基因。Moffatt等[10]發(fā)現(xiàn)染色體17q21內(nèi)ORMDL3基因SNP位點(diǎn)與兒童哮喘易感性顯著關(guān)聯(lián)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)該標(biāo)記與ORMDL3基因的轉(zhuǎn)錄水平亦關(guān)聯(lián)。Tavendale等[11]發(fā)現(xiàn)ORMDL3鄰近的NRG1和ERO1LB基因控制著ORMDL3基因的表達(dá)，且發(fā)現(xiàn)ORMDL3基因的表達(dá)受到藥物影響甚小，主要是在基因水平進(jìn)行調(diào)節(jié)。

2.3 CHI3L1基因 CHI3L1基因位于人類染色體1q31-32的高度保守區(qū)，已發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因存在多個(gè)SNP，并與哮喘發(fā)病具有相關(guān)性，其編碼產(chǎn)物YKL-40參與氣道炎癥及重構(gòu)，并與肺功能損害及哮喘嚴(yán)重程度相關(guān)。Zhu等[12]在急性小鼠哮喘模型中發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)AMCa和CHI3L1基因表達(dá)均上調(diào)。Ober等[13]發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因的一個(gè)啟動(dòng)子SNP（-131cc）不僅與血清YKL-40的水平有關(guān)，而且與哮喘及肺功能具有相關(guān)性。Tang等[14]報(bào)道了CHI3L1基因的編碼產(chǎn)物YKL-40在哮喘患者組比健康對(duì)照組的水平顯著升高，哮喘急性加重組的血清YKL-40水平比穩(wěn)定組及對(duì)照組高。另外，血清YKL-40的水平與血清總IgE水平及外周血嗜酸粒細(xì)胞百分比呈正相關(guān)，與肺功能呈負(fù)相關(guān)。韓國的Sohn等[15]發(fā)現(xiàn)CHI3L1基因啟動(dòng)區(qū)域的9-247C/T和第7內(nèi)含子的IVS7+82C/T均與變態(tài)反應(yīng)性密切相關(guān)。

3 毛細(xì)支氣管炎相關(guān)基因多態(tài)性的研究

毛細(xì)支氣管炎是一種小兒常見的間質(zhì)性肺炎，多發(fā)生于2歲以內(nèi)的嬰幼兒，尤以6個(gè)月內(nèi)的嬰兒多見，可由多種病原體感染所致，但主要是由呼吸道合胞病毒（RSV）感染引起。毛細(xì)支氣管炎患兒存在氣道高反應(yīng)性，氣道分泌物和血中發(fā)現(xiàn)大量類似哮喘患者的炎性物質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，患毛細(xì)支氣管炎后，約33%～50%的患兒可反復(fù)喘息，最終發(fā)展為哮喘[16]。RSV感染后的毛細(xì)支氣管炎是一個(gè)受多種因素影響的疾病，疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后受遺傳因素的影響。有過敏或哮喘史的患兒，患RSV毛細(xì)支氣管炎后3年的哮喘患病率為54%，與無家族史者相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，近年來對(duì)RSV所致毛細(xì)支氣管炎的基礎(chǔ)和臨床研究都取得了較大的進(jìn)展。研究表明，基因的多態(tài)性和RSV易感性相關(guān)，IL-8、4、10等均存在基因多態(tài)性，且可能與RSV毛細(xì)支氣管炎的發(fā)生發(fā)展及預(yù)后相關(guān)。

3.1 IL-8 IL-8基因位于人4號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，是趨化性細(xì)胞因子，由單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，可以促進(jìn)炎癥細(xì)胞趨化和誘導(dǎo)細(xì)胞增殖。研究表明，IL-8基因具有多態(tài)性，且與RSV毛支有密切聯(lián)系，Smyth等[18]研究顯示，RSV毛支患兒鼻咽分泌物中IL-8的水平明顯增高，且IL-8水平與疾病的嚴(yán)重程度有關(guān)。英國學(xué)者Hull等[19]發(fā)現(xiàn)因RSV毛支住院的患兒IL-8等位基因IL-8-251A頻率明顯增高，提示這種遺傳差異可能導(dǎo)致患兒疾病嚴(yán)重程度的不同。IL-8另外8個(gè)SNPs位點(diǎn)，分別是G-3121C、C-2901T、-1722insT、G396T、C781T、1238insA、T1633C、A2767T，其中 -251A/781T單倍體與嚴(yán)重RSV毛支有重要關(guān)系[20]。Tian等[21]發(fā)現(xiàn)IL-8基因啟動(dòng)子區(qū)-251A/T基因多態(tài)性與RSV毛支炎易感性相關(guān)，其很可能是嚴(yán)重RSV毛支炎患兒再發(fā)喘息的標(biāo)志。張亞麗等[22]發(fā)現(xiàn)IL-8-251A和781C形成的AC單體型與RSV毛細(xì)支氣管炎易感性相關(guān)， 即部分RSV毛細(xì)支氣管炎的易感基因可能存在于含有AC單體型的基因片段或與該段基因緊密連鎖。另有學(xué)者研究了IL-8的6個(gè)SNPs位點(diǎn)（-251A、+396G、+781T、+1238delA、+1633T、+2767T），這些基因型與RSV毛支的嚴(yán)重程度及疾病易感性相關(guān)，其機(jī)制可能在于上述基因型能增加IL-8的轉(zhuǎn)錄[23]。

3.2 IL-4 許多研究表明，急性RSV毛支患兒鼻咽分泌物中IL-4水平明顯增高，董琳等報(bào)道RSV毛支患兒血清中IL-4水平亦明顯增高[24-25]。IL-4對(duì)RSV感染引起的氣道高反應(yīng)性也有重要的調(diào)節(jié)作用[26]。韓國學(xué)者發(fā)現(xiàn)韓國人群中IL-4的6個(gè)SNPs位點(diǎn)分別是T-1098G、T-589C、C-144T、T-33C、G+8375A、A+8412C，因嚴(yán)重RSV感染住院的患兒IL-4-589T過度表達(dá)，引起IL-4轉(zhuǎn)錄增加，從而誘發(fā)喘息[27]。Hoebee等[28]亦報(bào)道，嚴(yán)重RSV毛支患兒IL-4-590T過度表達(dá)，大于6個(gè)月的患兒IL-4-509T和IL-4受體Q551R頻率增高，表明RSV毛支病情的嚴(yán)重程度與IL-4和IL-4受體基因變異相關(guān)。黃志英等[29]發(fā)現(xiàn)IL-4受體A鏈（IL-4RA）50 Ⅱ基因型及576R等位基因攜帶者與RSV毛細(xì)支氣管炎NPS IL-4R水平增高相關(guān)。

3.3 IL-10 IL-10基因位于l號(hào)染色體長(zhǎng)臂lq31-q32，是一個(gè)含178個(gè)氨基酸的單鏈糖蛋白。已發(fā)現(xiàn)并定位了多個(gè)人類IL-10的基因多態(tài)位點(diǎn)，據(jù)報(bào)道其啟動(dòng)子區(qū)至少有23個(gè)SNPs，現(xiàn)研究最多的SNPs是位于翻譯起始部位上游的A-1082G、C-819T、A-592C三個(gè)位點(diǎn)。據(jù)報(bào)道IL-10與RSV毛支關(guān)系密切，RSV毛支患兒鼻咽分泌物中IL-10水平明顯增加[30]。Hoebee等[28]報(bào)道IL-10基因型與RSV感染病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，其-592C位點(diǎn)與RSV毛支有密切聯(lián)系。而Wilson等[31]研究了IL-10的8個(gè)SNP位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)IL-10是RSV毛支炎的強(qiáng)烈的氣道炎癥反應(yīng)的一個(gè)重要的決定因素，其中IL-10-1ll7和IL-10-3585位點(diǎn)基因多態(tài)性在RSV感染病情的嚴(yán)重程度上起重要作用。Helminen等[32]發(fā)現(xiàn)IL-10-1082A/G基因多態(tài)性與毛細(xì)支氣管炎的嚴(yán)重性相關(guān)。

3.4 其他 研究表明，RSV毛支患兒鼻咽分泌物中γ干擾素（IFN-γ）水平比非RSV感染患兒低，且IFN-γ/IL-10的比值明顯下降[33]。目前有研究顯示，IFN-γ+874位點(diǎn)基因多態(tài)性與美國兒童RSV下呼吸道感染的嚴(yán)重程度、住ICU的時(shí)間相關(guān)，而IL-6-174位點(diǎn)基因型與RSV感染患兒氧療的時(shí)間和住院時(shí)間有關(guān)[34]。張明智等[35]發(fā)現(xiàn)IFN-γ基因CA重復(fù)序列多態(tài)性與RSV毛細(xì)支氣管炎易感性有關(guān)，當(dāng)CA重復(fù)序列大于12次時(shí)其血清IFN-γ水平較高，病情較輕，發(fā)展為重癥RSV毛細(xì)支氣管炎的可能性較低。Lahti等[36]研究表面活性蛋白（SP）-D的Met11Thr、Ala160Thr、Ser270Thr三個(gè)基因多態(tài)性位點(diǎn)，分析等位基因頻率發(fā)現(xiàn)，RSV感染組相對(duì)于對(duì)照組ll氨基酸Met/Met純合子的頻率明顯增高，雜合子頻率下降，160、270氨基酸兩組沒有顯著性差異，表明SP-D基因多態(tài)性與RSV毛支的易感性相關(guān)。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β1-509T位點(diǎn)變異與嬰兒RSV相關(guān)性喘息有關(guān)（P=0.0005）[37]。腫瘤壞死因子（TNF）308A等位基因與RSV毛支的易感性相關(guān)，其可能是影響RSV毛支發(fā)病的一個(gè)重要候選基因[38]。Zhang等[39]發(fā)現(xiàn)TNF-α-308 a可能是RSV毛支發(fā)病的重要候選基因。Toll樣受體4（TLR4）基因3UTR基因多態(tài)性與RSV感染的喘息性疾病易感性相關(guān)[40]。CC趨化因子受體5基因-2459G和-2554T等位基因變異與RSV毛支的嚴(yán)重程度也有關(guān)系[41]。Amanatidou等[42]發(fā)現(xiàn)趨化因子CX3C受體基因-T280M位點(diǎn)變異與嚴(yán)重RSV毛支的發(fā)病幾率相關(guān)，G糖蛋白在RSV毛支發(fā)病機(jī)制的CX3CR1通路中起關(guān)鍵作用，提出CX3CR1作為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)。Zhao等[43]發(fā)現(xiàn)正常T細(xì)胞分泌激活因子（RANTES）基因啟動(dòng)子的-28 C/G多態(tài)性與RSV毛支的易感性有關(guān)，-28 G等位基因是RSV毛支特異反應(yīng)性的個(gè)人史和家族史的一個(gè)重要誘發(fā)因素。Hattori等[44]發(fā)現(xiàn)RANTES多態(tài)性可能與嚴(yán)重RSV毛支風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Schuurhof等[45]發(fā)現(xiàn)IL-9基因多態(tài)性與男孩和女孩在性別差異上發(fā)生嚴(yán)重RSV毛支的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。Kresfelder等[46]發(fā)現(xiàn)攜帶小T等位基因的維生素D受體（VDR）基因的兒童可能更易患RSV感染疾病，這種SNP被確認(rèn)為是南非兒童患嚴(yán)重RSV疾病的危險(xiǎn)因素。

4 結(jié)語與展望

患兒反復(fù)喘息不但能影響軀體的狀態(tài)，而且會(huì)加重社會(huì)和家庭的負(fù)擔(dān)，目前對(duì)小兒喘息性疾病的治療及預(yù)防尚無公認(rèn)的較好的方法。隨著遺傳免疫學(xué)的發(fā)展，人們?cè)郊诱J(rèn)識(shí)到遺傳因素與小兒喘息性疾病的重要聯(lián)系。雖然目前對(duì)這些基因進(jìn)行系統(tǒng)分析和評(píng)估仍存在一定困難，但隨著基因流行病學(xué)的發(fā)展，對(duì)基因的研究將會(huì)獲得新的突破。從對(duì)單個(gè)基因的觀察到聯(lián)合單倍體以及相關(guān)等位基因，進(jìn)行大樣本、多地域、多民族廣泛深入的協(xié)同研究，將可能獲得更多、更大的診斷價(jià)值，從而為小兒喘息性疾病的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、防治和治療提供一條新的線索和途徑?；蚋深A(yù)可能為小兒喘息性疾病的免疫調(diào)理開辟新的道路。

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