外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變病因?qū)W研究進(jìn)展

張璞 鄧新糧

外陰上皮內(nèi)非瘤變?yōu)榕酝怅幤つw和黏膜組織發(fā)生色素改變和變性的一組慢性疾病，包括外陰硬化性苔蘚（lichen sclerosus of vulva，LS）和鱗狀細(xì)胞增生（squamous hyperplasia，SH）及其他外陰皮膚病。由于外陰硬化性苔蘚和鱗狀細(xì)胞增生患者的外陰皮膚黏膜多呈白色，故也稱為外陰白色病變。LS是以外周、肛周皮膚萎縮變薄為主要特征的疾病，是最常見的外陰白色病變。SH曾稱為增生性營(yíng)養(yǎng)不良，是以外陰瘙癢為主要癥狀，鱗狀上皮細(xì)胞良性增生為主的外陰疾病[1]。兩種病變皮膚出現(xiàn)色素減退變白、劇痛、皸裂及潰瘍等，治療困難，易復(fù)發(fā)，給患者帶來很大的痛苦，是婦科的一種常見疾病。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)其進(jìn)行了深入的研究，現(xiàn)對(duì)其可能相關(guān)病因進(jìn)行闡述。

1 免疫因素

皮膚是人體最大的、最重要的器官之一，是具有免疫功能并與全身免疫系統(tǒng)密切相關(guān)的外周淋巴器官。細(xì)胞免疫和體液免疫共同參與外陰白色病變的發(fā)病過程。國(guó)外學(xué)者Scrimin F等[2]在LS患者血清免疫學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)血清游離淋巴細(xì)胞CD3和CD4數(shù)量明顯降低，少部分的患者表現(xiàn)出T細(xì)胞免疫缺陷的血清學(xué)證據(jù)。Tchorzewski等[3]研究發(fā)現(xiàn)，LS患者病損區(qū)CD4+、CD25+的抑制性T細(xì)胞增多，外周血淋巴細(xì)胞產(chǎn)生的白細(xì)胞介素10（IL-10）增多，外周血粒細(xì)胞產(chǎn)生的反應(yīng)氧中介物（ROI）減少。認(rèn)為L(zhǎng)S病變是由以上變化導(dǎo)致抑制效應(yīng)的結(jié)果。其受累皮膚發(fā)生炎性浸潤(rùn)，特征是CD3+、CD25+活化T細(xì)胞減少，可能是由于生物活性下調(diào)自分泌缺損所致。Regauer等[4]研究發(fā)現(xiàn)，總T細(xì)胞-DNA中存在著低比率的單克隆重排T細(xì)胞受體γ-鏈基因（TCR γ-DNA），提示LS可能存在局部免疫失調(diào)，國(guó)內(nèi)學(xué)者武昕等[5]研究發(fā)現(xiàn)CD4+T在SH和LS中的表達(dá)均明顯低于正常外陰皮膚，CD8+T在LS中的表達(dá)明顯高于正常外陰皮膚和SH，提示LS因免疫應(yīng)答過度，造成局部組織細(xì)胞的破壞，LS為一種自身免疫性疾病。大量報(bào)道證實(shí)了患者多合并其他自身免疫疾病，近期Kazandi M等[6]研究發(fā)現(xiàn)，在確診為L(zhǎng)S的患者中，18.2%的患有甲狀腺疾病、7.3%的患有糖尿病、6.09%的患有哮喘、6.09%的患有其他自身免疫疾病，而在這些疾病中，往往存在較特異性的自身抗體，如患有甲狀腺疾病的患者血清中甲狀腺球蛋白抗體多為陽(yáng)性。Cooper，Susan M等[7-8]學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)S也是一種自身免疫性疾病。Oyama N[9]利用ELISA法測(cè)得抗細(xì)胞外基質(zhì)蛋白1（ECM1）抗體在近80%的LS患者血清檢測(cè)呈陽(yáng)性，而ECM1能影響角化細(xì)胞分化、參與血管生成，能與基底膜蛋白多糖等多種分子結(jié)合，可能造成表皮萎縮、基底層細(xì)胞液化、膠原纖維玻璃樣變等一系列特癥性改變。Howard等[10]研究LS病損皮膚基底膜帶（BMZ）免疫球蛋白沉積情況，發(fā)現(xiàn)近1/3的患者存在BMZ自身抗體，主要是抗XVII型膠原抗體。近期Baldo M等[11]報(bào)道大皰類天皰瘡抗原2（BP120）作為T細(xì)胞作用的靶抗原，能產(chǎn)生ECM1自身抗體和BMZ自身抗體，導(dǎo)致LS的發(fā)生。

2 細(xì)胞增殖和凋亡因素

隨著對(duì)外陰白色病變研究的進(jìn)一步深入，越來越多的報(bào)道細(xì)胞增殖和凋亡異?？赡苁瞧浒l(fā)病因素之一。細(xì)胞周期蛋白cycling D以及細(xì)胞周期素依賴激酶CDK4、CDK6在細(xì)胞周期從G1期進(jìn)入S期的調(diào)控起至關(guān)重要的作用，cycling D的失衡必然導(dǎo)致細(xì)胞周期紊亂。郝爍樂等[12]研究發(fā)現(xiàn)，Cyclin D1在正常外陰皮膚、外陰白色病變中的表達(dá)分別為0、23.6%，認(rèn)為Cyclin D1參與了外陰白色病變的發(fā)病過程。P16基因在細(xì)胞周期G1期競(jìng)爭(zhēng)Cyclin D1與CDK4/6結(jié)合，抑制CDK4/6的活性，是細(xì)胞周期負(fù)性調(diào)節(jié)因子[13]。李廣太等[14]研究發(fā)現(xiàn)，外陰白色病變中cycling D1蛋白陽(yáng)性表達(dá)率異常增高，并認(rèn)為cycling D1蛋白的高表達(dá)致P16蛋白與cycling D1蛋白間的平衡狀態(tài)被打破。PCNA是DNA多聚酶δ的輔助蛋白，它調(diào)節(jié)DNA前導(dǎo)鏈和后導(dǎo)鏈的合成，是DNA合成必不可少的因子，是一項(xiàng)反映細(xì)胞增殖狀態(tài)的指標(biāo)。韋立蓓等[15]研究發(fā)現(xiàn)在外陰白色病變中P16、PCNA高表達(dá)，認(rèn)為可能是外陰白色病因。P27kip1基因是細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制蛋白家族的成員之一，是調(diào)節(jié)細(xì)胞周期進(jìn)展的關(guān)鍵性抑制因子[16]。在Gian F Zannoni1等[17]研究發(fā)現(xiàn)，在正常皮膚中P27ki67呈持續(xù)性表達(dá)，在LH患者中陽(yáng)性率為78%，而在LS患者中陽(yáng)性率僅為45%，與氧化DNA損傷呈正相關(guān)，認(rèn)為氧化DNA損傷致P27kip1減少破壞了細(xì)胞正常周期是發(fā)病的重要原因。P53基因是目前研究較為深入的抑癌基因，是細(xì)胞生長(zhǎng)周期中的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與細(xì)胞周期的調(diào)控、DNA修復(fù)、細(xì)胞分化、細(xì)胞凋亡等重要的生物學(xué)功能有關(guān)[18]。Bcl-2的基因表達(dá)產(chǎn)生是一種26KU的膜蛋白Bcl-2，主要位于線粒體膜、核膜、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，當(dāng)細(xì)胞受某種刺激，出現(xiàn)病理改變時(shí)，它會(huì)發(fā)揮抗細(xì)胞凋亡作用。Nissi R等[19]利用P53、Ki67、Bcl-2單克隆抗體及免疫組化法，發(fā)現(xiàn)P53、Ki67、Bcl-2蛋白在正常外陰皮膚基底層分別是不表達(dá)或弱陽(yáng)性達(dá)表，而且LS病損部位有不同程度的弱陽(yáng)性到強(qiáng)陽(yáng)性增高的信號(hào)，提示LS病因可能由于細(xì)胞周期改變所致。有學(xué)者對(duì)細(xì)胞周期蛋白白、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）以為Fas/FasL系統(tǒng)進(jìn)行了研究，表皮細(xì)胞凋亡構(gòu)成了LS發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)[20]。

3 感染因素

許多報(bào)道都表明外陰白色病變可能與感染有關(guān)，包括：博氏疏螺旋體、抗酸細(xì)菌、人類乳頭狀病毒HPV等[21-22]，最近，Aide S[23]等報(bào)道LS與HPV感染關(guān)系無關(guān)，可能與EBV病毒感染有關(guān)。

4 性激素因素

外陰白色病變多發(fā)生于絕經(jīng)期婦女或絕經(jīng)后婦女，國(guó)外報(bào)道多以絕經(jīng)后婦女多見，亦可發(fā)生于卵巢放療或雙側(cè)卵巢切除后患者，說明卵巢功能改變及性激素環(huán)境的不穩(wěn)定，可能與外陰白色病變的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。張峻霄等[24]測(cè)定了外陰白色病變與性激素受體的關(guān)系，患者病變組織及未發(fā)病組織表皮各層及真皮層內(nèi)均有不同程度的雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、雄激素受體（AR）陽(yáng)性率；外陰病變組織及未發(fā)病組織表皮各層間ER、AR陽(yáng)性率的差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），均以基底層受體陽(yáng)性率最低。認(rèn)為外陰是性激素的靶器官之一，為臨床應(yīng)用丙酸睪丸酮能緩解硬化性苔蘚患者臨床癥狀提供了理論依據(jù)?；讓覵HR缺少。推測(cè)這是應(yīng)用性激素不能完全治愈本病的主要原因所在。

5 遺傳因素

有家庭中母女、姐妹等直系親屬親族性發(fā)病的報(bào)道。Xing[25]等通過聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）的方法研究一些與LS相關(guān)的新的HLA-DQ和DR，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組HLA DRBl：l：12（DRl2）和單倍型 DRBl木 12/DQBl半 030I/04/09/010增多，DRBI*030I/04（DRl7）和單倍型DRBl*03/DQBl*02DRBl半0301/DQBl"020I/02/03減少。HLA-DQ和DR抗原及其單倍型可能與LS的易感性和防護(hù)性有關(guān)。與該病的發(fā)病時(shí)間、病變大小、生殖器結(jié)構(gòu)改變及對(duì)治療的反應(yīng)無關(guān)。

6 局部因素

由于外陰部透氣不良、潮濕，造成局部神經(jīng)血管功能紊亂，致使局部皮膚發(fā)生改變。外陰白色病變發(fā)生于外傷、曬傷、燙傷和放療后的皮膚，亦可發(fā)生于外陰切除術(shù)后和陰蒂切除術(shù)后，經(jīng)常的搔抓摩擦形成了對(duì)外陰的慢性刺激也可以導(dǎo)致發(fā)病。Gupta S等[26]認(rèn)為認(rèn)為局部閉塞，是發(fā)病的重要因素，同時(shí)男性在包皮環(huán)切術(shù)后也較未行手術(shù)者易發(fā)病陰莖硬化性苔蘚。Saravananuthu[27]、楊靜等[28]研究發(fā)現(xiàn)，LS的微血管密度（MVD）明顯低于正常外陰組織，提示局部營(yíng)養(yǎng)因素在LS的發(fā)病中起著作用。劉春艷等[29]也發(fā)現(xiàn)在MVD減少，缺氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1a）在LS中代償性增高。

[1]馬丁，豐有吉，沈堅(jiān).婦產(chǎn)科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2010：33.

[2]Scrimin F.Vulvar lichen sclerosus：an immunologic study[J].Obstet Gynecol，2000，95（1）：147-150.

[3]Tchorzewski H.The involvement of immunoregulatory T cells in the pathogenesis of lichen sclerosus[J].Med Sci Monit，2005，11（1）：39-43.

[4]Regauer S，Beham-Schmid C.Detailed analysis of the T-cell lymphocytic infiltrate in penile lichen sclerosus：an immunohistochemical and molecular investigation[J].Histopathology，2006，48（6）：730-735.

[5]劉陽(yáng)，馬濤，武昕.CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞浸潤(rùn)與外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變的相關(guān)性[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2010，60（7）：79.

[6]Kazandi M.Clinical evaluation of vulvar lichen sclerosus：case series[J].Eur J Gynaecol Oncol，2010，31（5）：555-558.

[7]Cooper S M.The Association of Lichen Sclerosus and Erosive Lichen Planus of the Vulva With Autoimmune Disease：A Case-Control Study[J].Arch Dermatol，2008，144（11）：1432-1435.

[8]Oyama N.Development of antigen-specific ELISA for circulating autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus[J].J Clin Invest，2004，13（11）：1550-1559.

[9]Oyama N.Autoantibodies to extracellular matrix protein 1 in lichen sclerosus[J].Lancet，2003，362（9378）：118-123.

[10]Howard A.Circulating basement membrane zone antibodies are found in lichen sclerosus of the vulva[J].Australas J Dermatol，2004，45（1）：12-15.

[11]Baldo M.T cells reactive with the NC16A domain of BP180 are present in vulval lichen sclerosus and lichen planus[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2010，24（2）：186-190.

[12]郝爍月，武昕，李慧.Cyclin D1在外陰癌變中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生，2009，3（3）：90.

[13]Lerma E.Alterations of the p16/Rb/cyclin-D1 pathway in vulvar carcinoma，vulvar intraepithelial neoplasia，and lichen sclerosus[J].Hum Pathol，2002，33（11）：1120-1125.

[14]李廣太，曹京紅，付玉靜.細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclin D1、p16蛋白表達(dá)異常與外陰白色病變發(fā)病的關(guān)系[J].中華婦產(chǎn)科雜志，2006，54（5）：322-325.

[15]韋立蓓，濮德敏，尹伶.p16蛋白和PCNA在角化型外陰鱗癌中的表達(dá)及其意義[J].中國(guó)婦幼保健，2008，23（22）：79.

[16]Guan X X，Chen L B.Current opinions on the treatment of androgenindependent prostate cancer[J].Zhonghua Nan Ke Xue，2006，12（11）：1021-1025.

[17]Zannoni G F.Expression of the CDK inhibitor p27kip1 and oxidative DNA damage in non-neoplastic and neoplastic vulvar epithelial lesions[J].Mod Pathol，2006，19（4）：504-513.

[18]Partridge M，Costea D E，Huang X.The changing face of p53 in head and neck cancer[J].Int J Oral Maxillofac Surg，2007，36（12）：1123-1138.

[19]Nissi R.Altered p53 and Bcl-2 expression in keratinocytes of vulvar lichen sclerosus during pimecrolimus treatment[J].Br J Dermatol，2009，161（4）：958-960.

[20]陳錦云，李成志，王智彪.外陰硬化性苔蘚病因及治療研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展，2007，19（8）：623-625.

[21]Ueda Y.Analysis of clonality and HPV infection in benign，hyperplastic，premalignant，and malignant lesions of the vulvar mucosa[J].Am J Clin Pathol，2004，122（2）：266-274.

[22]Ozkan S.Evidence for Borrelia burgdorferi in morphea and lichen sclerosus[J].Int J Dermatol，2000，39（4）：278-283.

[23]Aide S.Epstein-Barr virus and human papillomavirus infection in vulvar lichen sclerosus[J].J Low Genit Tract Dis，2010，14（4）：319-322.

[24]張峻霄，何群英，王世閬.外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變患者病變組織中性激素受體的檢測(cè)及意義[J].實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2010，26（8）：57.

[25]Gao X H.The association between HLA DR，DQ antigens，and vulval lichen sclerosus in the UK：HLA DRB112 and its associated DRB112/DQB10301/04/09/010 haplotype confers susceptibility to vulval lichen sclerosus，and HLA DRB10301/04 and its associated DRB10301/04/DQB10201/02/03 haplotype protects from vulval lichen sclerosus[J].J Invest Dermatol，2005，125（5）：895-899.

[26]Gupta S，Malhotra A K，Ajith C.Lichen sclerosus：role of occlusion of the genital skin in the pathogenesis[J].Indian J Dermatol Venereol Leprol，2010，76（1）：56-58.

[27]Saravanamuthu J.The role of angiogenesis in vulvar cancer，vulvar intraepithelial neoplasia，and vulvar lichen sclerosus as determined by microvessel density analysis[J].Gynecol Oncol，2003，89（2）：251-258.

[28]楊靜.VEGF及CD34在外陰皮膚黏膜上皮內(nèi)非瘤樣病變及外陰上皮內(nèi)瘤變中的表達(dá)[J].中國(guó)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，56（2）：69.

[29]劉春艷，武昕.HIF-1α蛋白在外陰上皮內(nèi)非瘤樣病變中的表達(dá)[J].淮海醫(yī)藥，2010，28（3）：90.