乳腺癌患者長期口服三苯氧胺對激素水平影響

王健 趙冬梅 范宇

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一, 隨著現(xiàn)代檢測技術的發(fā)展、女性社會地位及自我意識的提高, 乳腺癌的診出率逐年上升, 并嚴重威脅著女性的生命安全。乳腺癌的內(nèi)分泌治療始于1896年, Beatson首次報道了對絕經(jīng)前晚期乳腺癌患者采用卵巢去勢術治療, 腫瘤控制效果非常滿意［1］。20世紀60年代后期, 隨著雌激素受體(ER)被分離出來, 乳腺癌的內(nèi)分泌治療進入了一個全新的時代。

乳腺癌的內(nèi)分泌治療包括手術和藥物二種?；谑中g本身的復雜性及風險性, 目前臨床內(nèi)分泌治療以藥物為主。三苯氧胺(又稱他莫昔芬, TAM)作為ER、PR陽性表達乳腺癌患者術后輔助內(nèi)分泌治療一線用藥, 其不良反應也越來越多的為人們所關注, 特別是近年來有關長期口服TAM會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率引起了臨床醫(yī)師的關注。本文將結合現(xiàn)有研究報道及作者臨床經(jīng)驗, 闡述乳腺癌患者長期口服TAM對激素水平的影響。

1 TAM治療乳腺癌的主要作用機制及不良反應

正常乳腺上皮細胞含有雌、孕激素受體等多種激素受體。乳腺癌內(nèi)分泌治療的主要機理是改變激素依賴性腫瘤生長所需要的內(nèi)分泌微環(huán)境, 使乳腺癌細胞增殖停止于GO/G1期,從而達到治療腫瘤的作用。

TAM為三苯乙烯的衍生物, 同時具有抗雌激素和弱雌激素雙重作用。當體內(nèi)雌激素水平升高時它表現(xiàn)為抗雌激素作用, 反之, 則表現(xiàn)為微弱的雌激素樣作用。其作用機制為在靶細胞內(nèi)爭奪ER, 阻斷雌激素進入細胞內(nèi), 進而阻斷核內(nèi)ER生成基因的轉(zhuǎn)錄, 延緩細胞分裂, 防止ER再合成而起到抗雌激素作用。其不良反應包括胃腸道、生殖系統(tǒng)、皮膚、肝功能改變等常見不良反應；精神錯亂、肺栓塞、血栓形成、無力、嗜睡等罕見不良反應。近年來人們更加關注長期口服TAM對生殖器官的影響, 尤其是對子宮內(nèi)膜病變的影響。

2 三苯氧胺對激素水平的影響

2.1 長期口服三苯氧胺對激素水平的影響 有學者從抑活基因方面分析認為：TAM與雌激素受體結合后, 一方面減少了雌激素受體數(shù)量；另一方面使雌激素受體結合區(qū)發(fā)生折疊改變后, ER、PR 基因抑活, 游離雌激素和孕激素相對增多［2］。有學者認為絕經(jīng)前患者使用TAM后可使血清FSH增加；絕經(jīng)后使用TAM可使FSH下降。作者選取圍絕經(jīng)期乳腺癌患者200例, 分別服用和不服用TAM各100例, 且服藥時間>6個月, 同時選取60例圍絕經(jīng)期婦女作為對照, 分別測定血清FSH、LH、E2水平。結果顯示：服用TAM組血清FSH、LH水平明顯低于對照組和未服用TAM組, 而E2含量略高于對照組和未服用TAM組, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。結論：服用TAM會明顯影響乳腺癌圍絕經(jīng)期患者性激素水平［ 3］。

綜合以上研究報道, TAM對激素水平的影響與患者的月經(jīng)狀況明顯相關。使用TAM患者, 絕經(jīng)前FSH增加；圍絕經(jīng)期FSH、LH水平下降, E2水平略有升高；絕經(jīng)后FSH下降。

2.2 激素水平與生殖器官疾病的關系 子宮、卵巢是女性特有的生殖器管, 也是雌激素作用的主要靶目標。多數(shù)學者認為各種原因的雌激素過剩是子宮內(nèi)膜癌發(fā)病的主要原因。大量臨床實驗證實子宮內(nèi)膜癌為激素依賴性腫瘤, 其發(fā)生與子宮內(nèi)膜長期持續(xù)接受雌激素的刺激而缺乏孕酮的拮抗有關, 但部分內(nèi)膜癌卻與雌激素影響無關。臨床研究顯示：200 例絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜癌患者中, 雌激素水平明顯高于絕經(jīng)后正常水平者占63.04%,而雌激素在正常范圍者占36.96%［4］。證實了子宮內(nèi)膜癌有雌激素依賴型和非雌激素依賴型之別。雌激素有內(nèi)源性和外源性之分, 外源性雌激素者主要指雌激素替代治療, 其子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的危險性可增加4～8倍。

2.3 長期口服三苯氧胺對生殖器官的影響 子宮內(nèi)膜是雌激素依賴性最強的靶目標之一。ER、PR陽性表達, 乳腺癌患者術后, TAM作為內(nèi)分泌治療一線用藥, 具有抗雌激素和弱雌激素的雙重作用, 至少用藥2～5年。ATM在子宮內(nèi)膜表現(xiàn)為弱雌激素樣作用, 同時其部分代謝產(chǎn)物及同分異構體均具有不同程度的雌激素樣作用。這可能是TAM誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌的根本原因所在。

早在1997年Cohen等采用免疫組化技術研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后乳腺癌患者在TAM治療后, 發(fā)生病變的子宮內(nèi)膜表達ER和PR, 提示ER是TAM 起作用的必要條件［5］。Cheng等研究了67例接受TAM治療和48例未接受TAM治療的乳腺癌患者, 通過陰道超聲測量平均子宮內(nèi)膜厚度和子宮體積, 探究長期口服三苯氧胺患者子宮內(nèi)膜變化與是否絕經(jīng)的關系。結果顯示絕經(jīng)后接受和未接受TAM治療者, 其子宮內(nèi)膜發(fā)生的病理改變差異有統(tǒng)計學意義(P=0.0096)。說明絕經(jīng)后乳腺癌患者接受TAM治療易發(fā)生子宮內(nèi)膜疾?。?］。

3 合理用藥與激素相關性疾病的關系

指南推薦乳腺癌患者術后口服TAM 240 mg/d, 至少2～5年。有研究顯示發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險與TAM服用時間相關, 若服用時間在5年以上, 子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率會明顯增加［7］。Cohen等研究164例絕經(jīng)后乳腺癌患者服用TAM, 服用時間>48個月者, 有30.8%出現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變, 說明子宮內(nèi)膜病變發(fā)生率與TAM服藥時間有關［5］。相關研究報道顯示,ER、PR陽性表達的絕經(jīng)后乳腺癌術后患者長期口服TAM,發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險增加。

綜合以上研究報道, 可以得出如下結論ER、PR陽性表達的絕經(jīng)后乳腺癌患者, TAM使用時間越長, 發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的風險越大。

4 內(nèi)分泌治療的隨訪及監(jiān)測

乳腺癌的發(fā)病率在逐年上升, TAM作為ER、PR陽性表達乳腺癌術后輔助內(nèi)分泌治療一線用藥, 有效率為60%,臨床療效肯定, 毒副作用輕, 但是其與子宮內(nèi)膜病變的相關性也值得臨床醫(yī)生高度重視。對絕經(jīng)后、雌激素受體陽性、用藥時間超過6個月、用藥劑量>30 mg/d等長期使用TAM乳腺癌患者必須定期進行嚴密監(jiān)測, 特別是絕經(jīng)后的患者。

TAM是ER、PR陽性表達乳腺癌術后內(nèi)分泌治療的首選藥物。絕經(jīng)前乳腺癌患者使用TAM是否會增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生有待臨床試驗證實。絕經(jīng)后乳腺癌患者, 使用TAM發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的危險性與用藥時間及累計劑量相關。使用時間越長發(fā)生子宮內(nèi)膜癌的幾率越大, 用藥時間超過5年的比不足5年的更容易發(fā)生子宮內(nèi)膜癌。因此, 對于絕經(jīng)后ER、PR陽性表達的乳腺癌患者, 應控制TAM使用時間及累計劑量, 及時更換其他藥物, 如第三代芳香化酶抑制劑。同時必須囑咐患者定期進行婦科體檢及婦科B超, B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度超過8 mm, 應及時行病理活檢, 以便及早了解子宮內(nèi)膜變化情況, 通過宮腔鏡檢查早發(fā)現(xiàn), 準確診斷子宮內(nèi)膜癌, 及時更換用藥方案, 并進行相關處置。在治療乳腺癌的同時, 避免因為用藥引發(fā)第二腫瘤。

［1］趙曉紅,趙永慶.乳腺癌內(nèi)分泌治療進展.中醫(yī)外科, 2010, 29(36):180-182.

［2］陳業(yè)希,洪壁楷,黃楚錦, 等.三苯氧胺治療乳腺增生病不同療程血清性激素水平的變化.汕頭大學醫(yī)學院學報, 2006, 19(3):175-176.

［3］楊新明,吳紹洋,陳莉麗,等.三苯氧胺對乳腺癌圍絕經(jīng)期患者性激素水平的影響.藥物與臨床, 2011,8(30):74-75.

［4］陳梅,金毓翠.子宮內(nèi)膜癌患者血雌激素水平與預后的關系探討.廣州醫(yī)學院學報, 2000,28(4):24-27.

［5］Cohen I, Beyth Y, Altaras MM, et al.Estrogen and progesterone receptor expression in postmenopausal tamoxifen-exposed endometrial pathologies.Gynecol Oncol,1997,67(1):8.

［6］Chen WF, Lin HH, T orng PL, et al.Comparison of endometrial changes among symptomatic tamoxifen-treated and non treated premenopausal and postmenopausal breast cancer patients .Gynecol Oncol, 1997, 66(2):233.

［7］尹玲,薛晴,孫立華,等.乳腺癌患者服用三苯氧胺后子宮內(nèi)膜病變150例臨床病理分析.中國婦產(chǎn)科臨床雜志, 2010,11(2): 112-115.