腎性骨病診療現(xiàn)狀

楊智勇 李元寧

1.青海紅十字醫(yī)院急診科，青海西寧 810000；2.青海紅十字醫(yī)院腎臟病內(nèi)科，青海西寧 810000

腎性骨?。╮enal osteodystrophy，ROD）已更名為“慢性腎臟病-礦物質(zhì)-骨代謝性疾病（CKD-MBD）”[1]，是伴發(fā)于慢性腎臟?。╟hronic kidney disease，CKD）患者的鈣、磷、代謝紊亂和骨轉(zhuǎn)化、礦化、生長發(fā)育異常以及血管和軟組織鈣化等，分為高轉(zhuǎn)運型腎性骨病、低轉(zhuǎn)運型腎性骨?。ü擒浕?、無力性骨?。┖突旌闲怨遣? 種不同類型?，F(xiàn)認(rèn)為繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn) （secondary hyperparathyroidism，SHTP）在CKD 患者CKD-MBD的發(fā)生、發(fā)展中具有重要作用，SHPT 特征為血清1，25（OH）2D3水平下降和鈣磷代謝紊亂，導(dǎo)致甲狀旁腺增生，分泌甲旁腺激素（parathyroidhormone，PTH）水平增加。腎性骨病應(yīng)按照全身性疾病對待，提出了CKD-MBD 概念[2]。目前，CKD-MBD的治療方法，主要包括限磷飲食、透析、使用磷結(jié)合劑、維生素D 受體激動劑（Vitamin D receputor activators，VDRAs） 以 及 擬 鈣 藥 物（calcimimetics）等[3]。為提高腎臟病患者的生存質(zhì)量，現(xiàn)將CKD-MBD的診斷相關(guān)因素、藥物治療及透析方式的選擇分析如下：

1 診斷相關(guān)因素分析

1.1 骨密度的測定

骨密度能反映骨量的改變，是診斷骨質(zhì)疏松的敏感指標(biāo)、骨密度不能區(qū)分腎性骨病的類型，但對于一定部位骨量的減少、骨鈣化的缺乏有診斷價值。骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)1998年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）標(biāo)準(zhǔn)。T值=[所測骨密度值（bone mineral density values-BMD）-正常年輕人群平均BMD]/正常人群BMD的標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation-SD）。T值≥-1SD 為正常，-1 SD＞T＞-2.5 SD 為骨量減少，T值≤-2.5 SD 為骨質(zhì)疏松， 合并骨質(zhì)疏松骨折為嚴(yán)重骨質(zhì)疏松[4]，在國際骨質(zhì)疏松基金會（International Osteoporosis Foundation，IFO）2004 年世界骨質(zhì)疏松大會上，英國謝菲爾德大學(xué)WHO 代謝性骨病研究中心Johnell等對12個臨床研究進(jìn)行薈萃分析后認(rèn)為，BMD均是很好的骨折（尤其是髖部骨折）預(yù)測指標(biāo)。

1.2 甲狀旁腺激素水平測定

甲狀旁腺激素的生理功能是使血鈣水平升高，降低血磷，促進(jìn)腸道對鈣的吸收。對腎臟的直接作用是促進(jìn)腎小管對鈣離子的重吸收，減少鈣離子從尿中排泄，促進(jìn)尿中磷酸鹽排泄的作用十分迅速，甲狀旁腺激素分泌主要血漿鈣離子調(diào)節(jié)。

1.3 血清鈣指標(biāo)測定

慢性腎衰竭合并腎性骨病患者常有高鈣血癥或有低鈣血癥，結(jié)合甲狀旁腺激素指標(biāo)水平對診斷腎性骨病類型有意義。血鈣上升提示溶骨作用增強(qiáng)，血鈣降低提示甲狀旁腺功能低下，維生素D 缺乏、尿毒癥。

1.4 血清磷指標(biāo)測定

CKD 3～4 期患者，血清磷水平要保持在≥2.7 mg/d（0.87 mol/L）證據(jù)，且＜4.6 mg/dL（1.4 mol/L）腎衰竭的 CKD患者（5 期）和行血液透析的腹膜透析的患者血磷水平應(yīng)保持在 3.5～5.5 mg/dL（1.13～1.78 mol/L）[5]。

1.5 血清堿性磷酸酶測定

血清堿性磷酸酶是一組特異的磷酸酯酶。該酶廣泛分布于人體組織和體液中，以骨骼、肝、乳腺、小腸、腎中含量較高，其大部分由骨細(xì)胞產(chǎn)生，小部分來自肝經(jīng)膽汁排入腸道，正常值成人：3～13 金氏單位，兒童5～28 金氏單位，連續(xù)監(jiān)測法，37℃， 女性 1～12 歲＜500 U/L；＞15 歲為 40～150 U/L。男性 1～12 歲＜750 U/L；＞25 歲為 40～150 U/L，主要用于肝膽系統(tǒng)和骨骼疾病的診斷。阻塞性黃疸、伴有黃疸的肝炎肝硬化、肝壞死、骨骼系統(tǒng)疾病、骨軟化病、佝僂病、骨折恢復(fù)期ALP 活性升高。

1.6 抗酒石酸酸性磷酸酶的測定 （tartrate resistant acid phosphatase，TRACP）

TRACP是骨吸收和破骨細(xì)胞活性的良好標(biāo)志物，測定血清中TRACP 特別是TRACP-5b的濃度，有助于了解生理條件和各種病理條件下的骨代謝狀況。TRACP-5b 主要來源于破骨細(xì)胞，甲狀旁腺激素能刺激骨細(xì)胞分泌TRACP，TRACP-5b 增高見于原發(fā)性骨質(zhì)疏松、代謝性骨病、轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、慢性腎衰竭。文獻(xiàn)報道通過對絕經(jīng)后2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）、T2DM 合并骨質(zhì)疏松（osteoporosis，OP），OP 患者的骨密度（bone mineral density，BMD）變化與血清25 羥基維生素D3、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphate，BALP）、TRACP 相關(guān)性分析顯示，T2DM 患者BMD 與患者HbA1c、FPG、血清TRACP 呈顯著負(fù)相關(guān)， 與血清OT、BALP、25 羥基維生素D3、BMI 呈顯著正相關(guān)。血清BALP、OT、TrACP 和25 羥基維生素D3 可考慮作為T2DM 合并OP的早期診斷生化指標(biāo)[6]。

2 西藥治療

2.1 抑制骨吸收的藥物

2.1.1 雙磷酸鹽類（Bisphosphonates，BPs）目前最有效的骨吸收抑制劑為新一代雙磷酸鹽類藥物阿侖膦酸鈉，它被人體吸收后能很快與礦化的骨基質(zhì)結(jié)合而發(fā)揮抑制骨吸收作用，有效降低骨轉(zhuǎn)移，減少骨吸收及減慢骨丟失速度，使骨形成速度超過骨吸收速度，達(dá)到骨量增加的目的。阿侖磷酸鈉是最常用的強(qiáng)有力的骨吸收抑制劑，可促進(jìn)鈣平衡和增加骨礦含量，是目前唯一可以增加男性骨質(zhì)疏松癥患者骨質(zhì)量的藥物，伊班磷酸鹽是目前唯一可以直接靜脈注射而不易引起腎功能損害的雙磷酸鹽類藥物，伊班磷酸鹽抑制骨質(zhì)吸收的能力較強(qiáng)，較低劑量及可產(chǎn)生相應(yīng)的療效[7]。

2.1.2 降鈣素（Caicitonin）降鈣素主要作用是直接抑制破骨細(xì)胞活性，減少其數(shù)量；間接調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞活性并促使其增生，促進(jìn)骨形成，中樞鎮(zhèn)痛作用。降鈣素可提高骨骼強(qiáng)度，顯著降低腰椎和髖部骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生率。臨床常用的有鮭魚降鈣素（密鈣息）和鰻魚降鈣素（益鈣寧）。

2.2 促進(jìn)骨形成的藥物

甲狀旁腺激素及類化物：低劑量甲狀旁腺激素可以調(diào)節(jié)骨代謝促進(jìn)骨骼重建，增加骨強(qiáng)度，改善骨微結(jié)構(gòu)，高劑量可導(dǎo)致骨量丟失出現(xiàn)纖維性骨炎。特立帕肽（Teriparatide）皮下注射（20 pg/d），是目前針對成骨治療最有前景的骨質(zhì)疏松治療藥物。

2.3 促進(jìn)骨骼礦化的藥物

2.3.1 鈣劑 應(yīng)用鈣劑是骨質(zhì)疏松和治療最基本的選擇，作為有機(jī)鈣的氨基酸螯和鈣治療老年婦女骨質(zhì)疏松的基礎(chǔ)藥物，骨質(zhì)疏松的治療中，鈣劑是一種輔助用藥。

2.3.2 維生素D 及其衍生物 給予鮭魚降鈣素50 IU 肌內(nèi)注射，1 次/d，第 2 周后，2～3 次/周，于透析后使用，3 個月為1個療程[8]、阿法骨化醇聯(lián)合鮭魚降鈣可使患者骨痛、肌無力、皮膚瘙癢發(fā)生率明顯低于單用阿法骨化醇的對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，鮭魚降鈣素可明顯改善血液透析合并腎性骨病患者的癥狀，明顯改善骨質(zhì)疏松的程度。阿法骨化三醇作為骨化三醇的前體藥物，經(jīng)肝臟線粒體羥化酶的催化生成活性維生素D，促進(jìn)腸道吸收鈣，促進(jìn)骨形成[9]，鮭魚降鈣素能降低破骨細(xì)胞活性和數(shù)目抑制骨吸收同時刺激成骨細(xì)胞形成和活性減慢骨轉(zhuǎn)化[10]。骨化三醇：化學(xué)名為1,25（OH）2D3是已被闡明的40 余種維生素D 代謝產(chǎn)物最具生物學(xué)作用的一種，故稱為活性維生素。使用方法：治療基礎(chǔ)疾病透析（血液或腹膜透析），補(bǔ)充鈣劑外，同時口服骨化三醇0.25 μg/d（鈣三醇），最好夜間睡眠前腸道鈣負(fù)荷最低時服藥[11]。羅鈣全是治療慢性腎衰竭繼發(fā)性甲旁亢的重要手段之一，機(jī)制：血鈣升高甲狀旁腺激素降低，甲狀腺上有1,25（OH）2D3的受體，結(jié)合可抑制甲狀旁腺激素mRNA的合成，進(jìn)而使甲狀旁腺激素合成減少；馬沙骨化三醇較骨化三醇可更明顯地使腎實質(zhì)重量增加，改善腎小球硬化、腎小管萎縮以及腎間質(zhì)鈣質(zhì)沉積等現(xiàn)象。

2.3.3 鍶鹽（Strontium）鍶鹽為一種雙重作用的骨形成劑（double action of the bone forming agents-DABA），可保持骨更新的速度，是一種對骨代謝雙向調(diào)節(jié)作用的藥物，雷尼酸鍶（St rontiumranlate，SR）是唯一具有雙重作用機(jī)制的新一類抗骨質(zhì)疏松癥藥物，具有刺激骨形成，抑制骨吸收的雙重作用，增強(qiáng)骨強(qiáng)度與骨密度。臨床療效肯定，耐受性好，且不良反應(yīng)小，有良好的應(yīng)用前景。接受雷尼酸鍶治療3年者，脊椎和髖部骨密度增加。椎體和非椎體骨折降低，為41%和31%。

3 中藥治療

3.1 活血補(bǔ)腎法

活血補(bǔ)腎顆粒（主要成分為當(dāng)歸20 g，制大黃15 g，丹參 10 g，續(xù)斷 10 g，補(bǔ)骨脂 15 g，制枸杞 10 g），每日 1 劑，早晚各1次。機(jī)制：抗炎，抗風(fēng)濕，補(bǔ)骨脂為助陽溫腎的常用藥物，續(xù)斷可以改善微循環(huán)增加毛細(xì)血管的開放量，三藥聯(lián)用可以強(qiáng)筋健骨，溫補(bǔ)腎陽。丹參可以活血化瘀，當(dāng)歸補(bǔ)血，合用可以祛瘀止痛，當(dāng)歸補(bǔ)血可以化濕降濁，強(qiáng)筋健骨，改善腎性骨病的臨床癥狀[12]。

3.2 補(bǔ)腎壯骨法

治療腎性骨病以補(bǔ)腎壯骨為基礎(chǔ)，常選健步虎潛丸化載，藥用：鹿角膠、何首烏、川牛膝、杜仲、鎖陽、當(dāng)歸、熟地、黨參、赤芍、付子、龜板、續(xù)斷、細(xì)辛等[13]。補(bǔ)骨湯（生龍骨30 g，杜仲 15 g，補(bǔ)骨脂 15 g，續(xù)斷 15 g，霪羊藿 15 g，生牡蠣30 g，狗脊15 g），研究表明，補(bǔ)骨湯可以顯著改善腎性骨病患者的鈣磷代謝及腰痛等癥狀。補(bǔ)腎健脾法：羅蓋全，加用針灸和健脾益腎方（黃芪，山藥，生白術(shù)，白豆蔻，丹參，生大黃，肉蓯蓉，灸甘草）。

3.3 補(bǔ)腎活血瀉濁法

補(bǔ)腎健骨湯（補(bǔ)骨脂、淫羊藿、肉蓯蓉、續(xù)斷、制狗脊、丹參、桑寄生、薏苡仁各20 g，白術(shù)、茯苓、制大黃各10 g，氣虛甚加黃芪30 g，淮山藥15 g，陽虛甚加用制附子12 g，陰虛甚加生地黃20 g，玉竹10 g），研究表明，補(bǔ)腎健骨湯可改善患者臨床癥狀、體征，降低血肌酐（serum creatinine，Scr）、尿素氮（blood urea nitrogen，Bun）水平，改善患者腎功能。

3.4 單方療法

在嚴(yán)格控制飲食的基礎(chǔ)上，用降磷散粉（海螵蛸）1.0 g每日三餐中口服，降磷散粉有顯著降鈣磷乘積，降血甲狀旁腺激素的作用，從而治療腎性骨病[13]。

4 透析方法的選擇

慢性腎臟病進(jìn)展到尿毒癥的患者，透析方式可以選擇腹膜透析（peritoneal dialysis，PD）和血液透析（hemodialysis，HD）。研究表明PD對于腎性骨病，血清破骨細(xì)胞活性指標(biāo)及腰椎骨密度控制情況優(yōu)于HD，可能與HD 長期使用肝素通過抑制X 因子產(chǎn)生酶鏈反應(yīng)，阻止成骨細(xì)胞形成，抑制成熟破骨細(xì)胞的凋亡效應(yīng)，導(dǎo)致破骨細(xì)胞數(shù)目和活性增加[14]。

高通量血液透析（high-flux hemodialysis）與常規(guī)血液透析相比，使用高通量透析器，通過彌散，對流，吸附三者結(jié)合的方式，除小分子毒素外，其清除大中分子的能力明顯增強(qiáng)，高通量血液透析治療后，甲狀旁腺激素和CRP，IL-6下降率明顯高于HD，使用高通量血液透析后可以減輕“氧化應(yīng)激”和“炎癥應(yīng)激”補(bǔ)體和白細(xì)胞的活化明顯減弱，體內(nèi)的微炎癥反應(yīng)得以改善[15]。

臨床上應(yīng)用低鈣透析等方法以避免對甲狀旁腺激素的過度抑制是防治無力型腎性骨病的重要手段，避免對甲狀旁腺激素的過度抑制，無力型骨病發(fā)病因素復(fù)雜、其中甲狀旁腺分泌甲狀旁腺激素絕對或相對不足是重要原因。低甲狀旁腺激素血癥是無力型骨病的重要特征。研究發(fā)現(xiàn)血甲狀旁腺激素水平低于100 ng/L，且血鈣水平大于2.5 mmol/L時，診斷無力型骨病的準(zhǔn)確率達(dá)82%。低鈣透析對改善甲狀旁腺受抑制有一定作用，并能顯著提高患者甲狀旁腺激素的達(dá)標(biāo)率，需嚴(yán)密監(jiān)測血甲狀旁腺激素，以防出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。應(yīng)用低鈣透析的同時應(yīng)注意營養(yǎng)[16]。低鈣透析能有效地控制患者的血鈣水平，血液灌流能明顯降低患者的血磷及甲狀旁腺激素含量，減輕并消除患者癥狀，對減緩患者腎性骨病的發(fā)生和發(fā)展有積極作用[17]。

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