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    非規(guī)范市場的制劑藥品注冊(cè)

    2013-02-02 01:26:42陳麗亞丁之章
    中國當(dāng)代醫(yī)藥 2013年12期
    關(guān)鍵詞:原料藥藥典制藥

    陳麗亞 丁之章

    浙江仙琚制藥股份有限公司,浙江臺(tái)州 317300

    隨著中國經(jīng)濟(jì)的發(fā)展,越來越多的中國制藥企業(yè)走出國門。至今,中國制藥企業(yè)已有多年的原料藥出口歷史,作為醫(yī)藥生產(chǎn)大國,許多企業(yè)致力于將制劑成品藥推向國際市場,滿足國內(nèi)過剩的藥品生產(chǎn)力,分享國際醫(yī)藥市場紅利。據(jù)統(tǒng)計(jì),目前我國的制劑藥品主要出口于非規(guī)范市場,如非洲、南美洲國家。其原因在于這些市場的藥品進(jìn)口門檻較低,以中國制劑藥品的質(zhì)量可以滿足其要求。另外,非法規(guī)市場的需求量比較大,IMS預(yù)計(jì)2014年巴西的醫(yī)藥市場規(guī)模將達(dá)到513億美元,每年以10%的速度增長;據(jù)BMI預(yù)測,2014年墨西哥的醫(yī)藥市場規(guī)模為149億美元,每年的增長速度超過10%。醫(yī)藥工業(yè)“十二五”規(guī)劃指出,醫(yī)藥出口年均增長額要達(dá)到20%以上,改善出口結(jié)構(gòu),讓“走出去”邁出實(shí)質(zhì)性步伐[1]。制劑藥品的出口,重要環(huán)節(jié)就是國際注冊(cè),只有取得當(dāng)?shù)蒯t(yī)藥市場的上市許可,才能有機(jī)會(huì)獲利。本文就如何開展制劑藥品的國際注冊(cè)進(jìn)行研究,為從事制劑國際注冊(cè)人員提供參考意見。

    1 非規(guī)范醫(yī)藥市場的制劑藥品注冊(cè)要求

    非規(guī)范醫(yī)藥市場的進(jìn)口注冊(cè)法規(guī)不盡相同,本文以哥倫比亞的進(jìn)口藥品注冊(cè)要求(質(zhì)量部分)為例,闡述非規(guī)范市場的制劑藥品注冊(cè)的要求。目前,哥倫比亞的進(jìn)口藥品注冊(cè)要求提供的資料主要包括:(1)原料藥(API)的檢測標(biāo)準(zhǔn),及相應(yīng)檢測報(bào)告。 (2)原料藥(API) 的分析方法。(3)輔料的檢測標(biāo)準(zhǔn),及相應(yīng)檢測報(bào)告,對(duì)于未被USP或BP收載的輔料,則要求提供各項(xiàng)目的制定依據(jù)。(4)包裝材料的檢測標(biāo)準(zhǔn),及相應(yīng)檢測報(bào)告,要求有相應(yīng)的材質(zhì)證明。(5)成品的檢測標(biāo)準(zhǔn),及相應(yīng)檢測報(bào)告。(6)成品的分析方法,及分析方法驗(yàn)證。(7)成品分析方法驗(yàn)證圖譜。(8)連續(xù)生產(chǎn)三批的長期穩(wěn)定性報(bào)告及圖譜。(9)藥品處方。(10)用于穩(wěn)定性試驗(yàn)的三批產(chǎn)品的批記錄。

    總體而言,南美國家的藥品主要參照歐美國家的藥品標(biāo)準(zhǔn),包括原輔料、包裝材料、成平、穩(wěn)定性研究,以及分析方法驗(yàn)證。在所有注冊(cè)資料中,重點(diǎn)在于原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和長期穩(wěn)定性條件,要求原輔料需符合USP或BP標(biāo)準(zhǔn),或者通過檢測后,能達(dá)到USP或BP標(biāo)準(zhǔn);還要求貯存條件為(30±2)℃/RH(65±5)%的長期穩(wěn)定性資料,應(yīng)確保在遞交文件時(shí),至少有12個(gè)月的穩(wěn)定性數(shù)據(jù),如不能達(dá)到該要求,則會(huì)拒絕評(píng)審。

    2 國產(chǎn)制劑藥品存在的不足

    由于我國藥品法規(guī)起步較晚,體制有待完善。2003年以前,制劑的注冊(cè)要求簡單,產(chǎn)品申報(bào)比較寬松,有些制藥企業(yè)可能會(huì)在一年內(nèi)連續(xù)獲得數(shù)十個(gè)批文。在這樣的環(huán)境下,國內(nèi)的一些老產(chǎn)品資料出現(xiàn)諸多不足之處,開發(fā)海外醫(yī)藥市場時(shí),處處碰壁,制約制劑出口。根據(jù)筆者的經(jīng)驗(yàn),主要的不足有以下幾點(diǎn):

    2.1 缺少臨床研究資料

    對(duì)于那些有10年以上生產(chǎn)歷史的國產(chǎn)仿制藥,基本上沒有臨床資料,或者僅有一些簡單的臨床資料,其實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果難以被國外藥監(jiān)部門所認(rèn)可,在藥品國際注冊(cè)過程中,常被要求重新進(jìn)行研究,使得企業(yè)難以抉擇。企業(yè)可通過專業(yè)數(shù)據(jù)庫查詢?cè)袕S的臨床研究文獻(xiàn),按照進(jìn)口國的注冊(cè)要求分別總結(jié),多數(shù)非規(guī)范市場的進(jìn)口國可以接受這種做法。如果進(jìn)口國強(qiáng)制要求在當(dāng)?shù)剡M(jìn)行臨床研究,應(yīng)尋找那些被多數(shù)國家認(rèn)可的研究單位進(jìn)行臨床研究,使得臨床數(shù)據(jù)能適用于多個(gè)國家的注冊(cè)。

    2.2 規(guī)格非主流,僅適用于國內(nèi)人群

    由于我國居民的體質(zhì)與國外居民的差異,仿制藥引入國內(nèi)時(shí),研發(fā)人員根據(jù)服用人群的特點(diǎn),對(duì)原研產(chǎn)品的規(guī)格做適當(dāng)調(diào)整,例如,米非司酮片在引入國內(nèi)時(shí),由每片200 mg調(diào)整為25 mg,十一酸睪酮注射液規(guī)格由4 mL:1000 mg調(diào)整為2 mL:250 mg。規(guī)格的不一致往往會(huì)導(dǎo)致國外市場不能接受國產(chǎn)制劑藥品,無法開展注冊(cè)。

    2.3 缺少30℃長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

    根據(jù)WHO的氣候區(qū)域劃分,中國總體屬于亞熱帶(Ⅱ),部分地區(qū)屬是熱帶(ⅣA)[2]。按照《中華人民共和國藥典》(簡稱中國藥典)2010版規(guī)定[3],長期穩(wěn)定性試驗(yàn)采用為(25±2)℃/RH(60±5)%,或(30±2)℃/RH(65±5)%。由于國內(nèi)的制劑藥品主要面向國內(nèi)市場,多數(shù)藥品的穩(wěn)定性條件為(25±2)℃/RH(60±5)%,當(dāng)企業(yè)碰到較好的國際市場時(shí),可能會(huì)由于無法提供30℃長期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)而被拒絕參與評(píng)審。

    2.4 GMP證書不被國外藥監(jiān)部門認(rèn)可

    長期以來,中國藥監(jiān)部門尚未與ICH國家、PIC/S組織達(dá)成互認(rèn)協(xié)議,GMP認(rèn)證體系也尚未獲得WHO的認(rèn)可。企業(yè)在開展國際注冊(cè)時(shí),通過認(rèn)證是必要的前提[4-5]。對(duì)于各類公益基金會(huì)舉辦的藥品招標(biāo),中國制藥企業(yè)往往會(huì)因?yàn)镚MP證書不被WHO認(rèn)可,錯(cuò)失良機(jī)。

    2.5 輔料未被國外藥典收載

    至今,中華人民共和國藥典(簡稱“中國藥典”)還不被國外認(rèn)可,這使得我國制劑藥品在國外注冊(cè)時(shí),要按照國外藥典標(biāo)準(zhǔn)重新檢測,證明符合相應(yīng)的藥典標(biāo)準(zhǔn)。另外,有些輔料僅在中國藥典有收載,而國外尚未收載,如茶油,目前只有中國藥典一部收載[3],作為注射劑用的溶媒。按照注冊(cè)要求,對(duì)于未被法定藥典收載的輔料,應(yīng)重新建立分析方法,并進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證,提供各檢測項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù),很顯然,這將大幅度增加藥品注冊(cè)的工作量和難度,減緩進(jìn)度。

    2.6 研發(fā)資料不足

    國產(chǎn)制劑藥品的研發(fā)資料比較簡單,且零散,制藥企業(yè)在開發(fā)仿制藥的過程中,為盡快上市,只是完成了一些基本的研究,不夠深入。當(dāng)企業(yè)決定開展某藥品的國際注冊(cè)時(shí),沒有完整的報(bào)批資料[6],常需要臨時(shí)做大量的補(bǔ)充研究,導(dǎo)致投資增加,難以推進(jìn)項(xiàng)目。

    2.7 所用原料藥并非國外藥典標(biāo)準(zhǔn)

    對(duì)于國內(nèi)的制劑產(chǎn)品,通常選用符合中國藥典標(biāo)準(zhǔn)的原料藥,但進(jìn)行國外注冊(cè)時(shí),進(jìn)口國會(huì)要求選用符合國外藥典的原料藥,否則不予受理。面對(duì)此類情況,制藥企業(yè)只能購買相應(yīng)的法定對(duì)照品,并按照規(guī)定的方法檢測,確認(rèn)其符合國外藥典標(biāo)準(zhǔn),或者采購質(zhì)量更好的原料藥。

    3 制劑國際注冊(cè)的幾個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)

    據(jù)不完全統(tǒng)計(jì),越來越多的制藥企業(yè)成立藥品國際注冊(cè)部門,但由于制劑的國際注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)不足,碰到諸多問題,使得制劑注冊(cè)項(xiàng)目開展不順利,筆者認(rèn)為以下幾條經(jīng)驗(yàn)值得借鑒:

    3.1 項(xiàng)目管理模式探討

    制劑的國際注冊(cè)與原料藥不盡相同,體現(xiàn)在制劑注冊(cè)要求提供臨床文件、原料藥和制劑成品的質(zhì)量文件,其要求和范圍大于原料藥注冊(cè),因此,項(xiàng)目管理模式會(huì)涉及多個(gè)方面,團(tuán)隊(duì)成員應(yīng)包括原料藥和制劑的研發(fā)、生產(chǎn)與質(zhì)量管理,以及臨床研究的管理人員;實(shí)際操作過程中可再細(xì)分成原料藥項(xiàng)目組、制劑成品項(xiàng)目組和臨床項(xiàng)目組。

    3.2 注冊(cè)文件的準(zhǔn)備

    由于制劑的國際注冊(cè)涉及面廣,與原料藥相比,制劑注冊(cè)的文件較多。在文件的編制過程中,要仔細(xì)閱讀進(jìn)口國的藥品注冊(cè)要求;至今,非規(guī)范市場的多數(shù)藥品注冊(cè)文件格式參照ICH的CTD文件格式[7],并有所調(diào)整,編制人員應(yīng)嚴(yán)格按照進(jìn)口國指定的格式編制;如果進(jìn)口國對(duì)個(gè)別章節(jié)未做詳細(xì)規(guī)定,可以參照國內(nèi)藥品注冊(cè)的具體章節(jié)要求。文件完成編制后,通常以紙質(zhì)打印稿形式遞交為主。

    3.3 代理商的選擇

    大多數(shù)進(jìn)口國藥監(jiān)部門會(huì)要求企業(yè)在進(jìn)口國有相應(yīng)的代理人,負(fù)責(zé)文件的遞交和審核過程中的溝通。在非規(guī)范市場,代理商的實(shí)力至關(guān)重要,國內(nèi)制藥企業(yè)在進(jìn)行制劑國際注冊(cè)時(shí),應(yīng)選擇那些注冊(cè)能力強(qiáng)和社會(huì)關(guān)系好的當(dāng)?shù)卮砩?。注?cè)經(jīng)驗(yàn)豐富且社會(huì)關(guān)系良好的客戶可以指導(dǎo)企業(yè)編制文件,幫助企業(yè)減少許多不必要的工作,縮短注冊(cè)時(shí)間,搶占市場。

    3.4 注冊(cè)人員的素質(zhì)要求

    注冊(cè)人員擔(dān)當(dāng)重要角色,即項(xiàng)目負(fù)責(zé)人,負(fù)責(zé)文件編制、客戶溝通、進(jìn)度跟蹤、組織協(xié)調(diào)的職責(zé),因此,對(duì)注冊(cè)人員的要求較高,應(yīng)具備良好的外語水平、藥學(xué)專業(yè)知識(shí)、善于溝通,并具備項(xiàng)目管理知識(shí)和組織能力。

    4 結(jié)語

    筆者認(rèn)為,國內(nèi)制藥企業(yè)應(yīng)開展非規(guī)范市場的制劑國際注冊(cè),一方面,可以解決國內(nèi)產(chǎn)能過剩的問題,減少因設(shè)備折舊帶來的損失,另一方面,通過注冊(cè),將國產(chǎn)藥品打入國際市場,提高知名度,分享國際醫(yī)藥市場擴(kuò)大帶來的紅利,積累國際注冊(cè)經(jīng)驗(yàn)和資金,獲得更多國家的認(rèn)可,增強(qiáng)競爭力。

    與此同時(shí),制藥企業(yè)不能為了眼前的蠅頭小利,趁著非規(guī)范市場醫(yī)藥法規(guī)不健全的空子,向非規(guī)范市場銷售假藥和劣藥,否則,將影響中國藥品在國際市場的形象,不利于我國制藥企業(yè)長期開拓國際醫(yī)藥市場,最終將導(dǎo)致國際醫(yī)藥市場排斥中國制造的藥品。

    [1]國家發(fā)展與改革委員會(huì).醫(yī)藥工業(yè)“十二五”發(fā)展規(guī)劃[OL].http://www.miit.gov.cn/n11293472/n11293877/n13434815/n13434832/1444 5003.html.

    [2]國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證中心.藥品GMP指南—質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室與物料系統(tǒng)[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2011:177-178.

    [3]國家藥典委員會(huì).中華人民共和國藥典二部[S].北京:中國醫(yī)藥科技出版社,2010.

    [4]劉琴,賈偉.我國藥品生產(chǎn)企業(yè)如何開展國際認(rèn)證和境外合同加工業(yè)務(wù)[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2009,40(7):552-556.

    [5]劉志鋒,徐文玲,王世俊,等.制藥企業(yè)如何通過國際認(rèn)證現(xiàn)場檢查[J].河北化工,2007,30(9):55-56.

    [6]胡會(huì)國,陳杉華,孫忠達(dá).中國制劑國際化道路過程中的挑戰(zhàn)和應(yīng)對(duì)策略[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,2006,37(6):A71-A75.

    [7]雒社教,馮煜.藥物注冊(cè)通用技術(shù)文件綜述[J].中國藥事,2012,26(5):526-528.

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