進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)淋巴結(jié)不符合研究進(jìn)展

高笑欣，瞿洪洋，段光輝，陳鵬，李洪濤*

1解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第940醫(yī)院普通外科，蘭州 730050；2寧夏醫(yī)科大學(xué)研究生院，銀川 750004

胃癌是一種臨床常見的惡性腫瘤，確診時(shí)多已處于晚期[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年新增胃癌病例超過102萬例，且病死率很高，僅2018年就有78.5萬例患者死亡[2]。盡管在過去幾十年中胃癌總體發(fā)病率有所下降，但進(jìn)展期胃癌發(fā)病率仍呈現(xiàn)逐年升高的趨勢[3]。由于非手術(shù)治療不能很好地解決患者預(yù)后及生存質(zhì)量的問題[4-5]，因此手術(shù)切除是進(jìn)展期胃癌的主流治療方法，目前胃癌根治術(shù)與D2淋巴結(jié)清掃術(shù)已成為多個(gè)國家認(rèn)同的標(biāo)準(zhǔn)診療方案[6]。研究顯示，胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移順序大體按照由胃小彎側(cè)向腹主動(dòng)脈周圍淋巴結(jié)靠攏[7]，但腫瘤壓迫或淋巴管解剖發(fā)育異常等因素可造成正常淋巴引流方向發(fā)生改變，從而導(dǎo)致術(shù)中淋巴結(jié)清掃缺失及術(shù)后檢出率下降[8]。日本學(xué)者根據(jù)第15版《胃癌處理規(guī)約》提出了“淋巴結(jié)不符合”的概念，即從胃癌D2淋巴結(jié)清掃術(shù)后標(biāo)本中解剖各組淋巴結(jié)并送檢，但無法檢測出超過2組淋巴結(jié)，或每站淋巴結(jié)的檢出率差異明顯，甚至可能不包含任何淋巴結(jié)，在此基礎(chǔ)上允許缺失1組淋巴結(jié)。當(dāng)缺失超過1組淋巴結(jié)時(shí)，則這類偏差可視為淋巴結(jié)不符合[9]。本文就進(jìn)展期胃癌D2根治術(shù)淋巴結(jié)不符合的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 胃癌淋巴結(jié)不符合的研究現(xiàn)狀

在荷蘭的全國隨機(jī)性研究及長期隨訪中，淋巴結(jié)不符合被用于確定D2淋巴結(jié)清掃術(shù)治療胃癌的可行性[10-11]。韓國COACT1001試驗(yàn)(腹腔鏡輔助與開放D2根治術(shù)治療晚期胃癌的多中心隨機(jī)二階段臨床試驗(yàn))將淋巴結(jié)不符合作為主要參考對象，證實(shí)腹腔鏡胃部分切除治療進(jìn)展期胃癌較開放手術(shù)更具優(yōu)勢，且術(shù)后淋巴結(jié)檢出率更高[12-15]。有部分學(xué)者觀察腹腔鏡胃癌手術(shù)患者發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡下遠(yuǎn)端胃切除術(shù)組與腹腔鏡下全胃切除術(shù)組淋巴結(jié)不符合程度差異顯著，且腫瘤直徑＞60 mm是第5組淋巴結(jié)不符合的術(shù)前危險(xiǎn)因素[16]。Nam等[17]的多中心前瞻性隨機(jī)對照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，腹腔鏡手術(shù)組與開放手術(shù)組淋巴結(jié)不符合率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但對于晚期胃癌，兩組淋巴結(jié)不符合率差異明顯(52%vs. 25%，P=0.043)。由此可見，淋巴結(jié)不符合是目前進(jìn)展期胃癌仍需探索的一個(gè)重要方面。

2 淋巴結(jié)不符合的發(fā)生機(jī)制

目前，D2根治術(shù)已成為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但術(shù)后病理有時(shí)發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)指示性淋巴結(jié)組未能按規(guī)定切除，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出率下降[13]。在胃旁引流正常的淋巴結(jié)中，各組的淋巴結(jié)數(shù)目差別較大，這種生物變異可能是術(shù)前淋巴結(jié)檢測量低和淋巴結(jié)不符合發(fā)生的重要原因[18]。

2.1 淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移 有研究發(fā)現(xiàn)，胃癌患者可能出現(xiàn)一些異常的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移模式，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移途中會(huì)繞過淋巴管，表明淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移不再按照由胃小彎側(cè)向腹主動(dòng)脈周圍轉(zhuǎn)移的模式，從而出現(xiàn)術(shù)中清掃的規(guī)定站點(diǎn)缺失，這種現(xiàn)象被稱為淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移[19]。Zhao等[20]對接受治療性胃切除術(shù)的871例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的陽性淋巴結(jié)進(jìn)行研究，比較不同組間的臨床病理特征，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移發(fā)生率在晚期胃癌患者中較高(4.2%)，且年齡、胃下部癌直徑≤5 cm、浸潤超過黏膜下層和淋巴管浸潤可能是淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素。此外，國外已有大量研究證實(shí)，胃癌淋巴結(jié)切除術(shù)后出現(xiàn)跳躍轉(zhuǎn)移的常見位置為第7、8、9、11組[21-22]。這種特殊的轉(zhuǎn)移模式和復(fù)雜的淋巴引流可能限制了淋巴結(jié)清掃在胃癌患者中的臨床應(yīng)用，從而導(dǎo)致D2淋巴結(jié)清掃過程中出現(xiàn)部分淋巴結(jié)缺失的情況。

2.2 病理標(biāo)本處理 淋巴結(jié)應(yīng)由外科醫(yī)師在手術(shù)室標(biāo)記或從標(biāo)本中分離出來。病理學(xué)家應(yīng)積極參與單獨(dú)淋巴結(jié)組的識(shí)別過程，不同病理學(xué)家在收獲的淋巴結(jié)數(shù)量和質(zhì)量方面有所不同[23]。Liu等[24]發(fā)現(xiàn)，胃癌淋巴結(jié)不符合的發(fā)生與標(biāo)本處理有關(guān)，尤其在晚期胃癌患者術(shù)后病理分揀中更有可能出現(xiàn)淋巴結(jié)不符合。Lin等[25]對淋巴結(jié)不符合的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)(BMI)高的患者由于腹部脂肪較多，在術(shù)后淋巴結(jié)分揀過程中可能存在一定的人為誤差，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出率降低。此外，D2淋巴結(jié)切除術(shù)患者的方案偏差結(jié)果證實(shí)，不同的外科醫(yī)師在手術(shù)操作方面的差異不顯著，但外科醫(yī)師本人檢索淋巴結(jié)后可明顯減少不符合情況的發(fā)生，從而認(rèn)為淋巴結(jié)不符合可能與病理標(biāo)本處理質(zhì)量不佳有關(guān)[26]。因此，病理標(biāo)本的加工和處理過程可能影響淋巴結(jié)不符合的發(fā)生。

3 影響進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)不符合的因素

目前，影響進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)不符合的因素尚未明確。國內(nèi)學(xué)者對1745例行腹腔鏡D2根治術(shù)患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)不符合是腹腔鏡胃癌根治術(shù)患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；年齡≥65歲、BMI ≥25、腹腔鏡全胃切除是淋巴結(jié)不符合的危險(xiǎn)因素，特別是在第6、8a和12a組淋巴結(jié)[27]。國外Dhar等[28]探討了BMI對胃癌手術(shù)中淋巴結(jié)清掃程度的影響，發(fā)現(xiàn)超重患者清掃淋巴結(jié)數(shù)目和檢出率降低，尤其是引流胃癌的區(qū)域淋巴結(jié)位于脂肪組織中，使其完全切除受到阻礙。為了進(jìn)一步深入研究導(dǎo)致淋巴結(jié)不符合的因素，有學(xué)者對胃癌根治性胃切除術(shù)患者的臨床病理資料進(jìn)行整理分析，發(fā)現(xiàn)胃切除程度(全胃切除/遠(yuǎn)側(cè)胃切除)、原發(fā)性腫瘤部位、腹腔手術(shù)史、BMI和開放性胃切除術(shù)是術(shù)前淋巴結(jié)不符合的獨(dú)立預(yù)測因素，而高齡、高度腫瘤浸潤和大量淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是術(shù)后淋巴結(jié)不符合的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，臨床分期和術(shù)前淋巴結(jié)檢測情況與淋巴結(jié)不符合程度明顯相關(guān)，其中術(shù)前淋巴結(jié)檢測數(shù)量增加有助于主刀醫(yī)師在術(shù)中精確定位，從而降低淋巴結(jié)不符合率[30]。綜上，在進(jìn)展期胃癌患者中BMI和術(shù)前淋巴結(jié)檢測數(shù)量與淋巴結(jié)不符合密切相關(guān)。

4 進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)不符合對預(yù)后的影響

de Steur等[15]對D1與D2淋巴結(jié)切除術(shù)患者進(jìn)行對比分析，發(fā)現(xiàn)未充分切除淋巴結(jié)組(即不符合規(guī)定)的患者占81.6%；當(dāng)排除不符合性和D1污染的病例后，D2組患者的長期生存率明顯高于D1組；淋巴結(jié)符合的進(jìn)展期胃癌D2淋巴結(jié)根治術(shù)后患者的總體存活率明顯高于不符合者[25]。意大利的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)的胃癌患者病死率與切除術(shù)后淋巴結(jié)不符合率有關(guān)，且行D2根治術(shù)的淋巴結(jié)陽性患者中淋巴結(jié)符合者生存獲益較高[31]。

在治療方面，Chen等[29]發(fā)現(xiàn)，化療可能是改善淋巴結(jié)不符合患者預(yù)后的補(bǔ)救治療，術(shù)后化療可消除術(shù)中殘留的無法檢測到的腫瘤組織和細(xì)胞，從而提高患者的生存質(zhì)量。Peeters等[32]對比胃癌患者的預(yù)后數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，在接受手術(shù)的患者中，淋巴結(jié)不符合可顯著影響預(yù)后生存情況。國外大量研究證實(shí)，化療可提高進(jìn)展期胃癌淋巴結(jié)不符合患者的生存率，分析其原因?yàn)?，早期胃癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較低，而進(jìn)展期胃癌患者發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)較高[33-34]。因此，在進(jìn)展期胃癌患者中，D2淋巴結(jié)清掃時(shí)應(yīng)充分清除所有可能部位的淋巴結(jié)，以有效阻止轉(zhuǎn)移。若出現(xiàn)淋巴結(jié)不符合的情況，化療可能為改善患者的預(yù)后提供幫助。

5 新技術(shù)在胃癌淋巴結(jié)不符合患者中的應(yīng)用

5.1 達(dá)芬奇機(jī)器人 腹腔鏡胃切除術(shù)尤其是D2淋巴結(jié)切除術(shù)受到常規(guī)淋巴結(jié)清掃復(fù)雜性的限制。機(jī)器人手術(shù)是腹腔鏡手術(shù)的延伸。與腹腔鏡和開放手術(shù)相比，機(jī)器人可提高手術(shù)靈活性，增強(qiáng)視覺效果，減少疲勞以及外科醫(yī)師的生理震顫[35-36]，可更好地識(shí)別解剖平面，甚至在大多數(shù)危險(xiǎn)區(qū)域進(jìn)行更安全的解剖，特別是一些關(guān)鍵的淋巴結(jié)組。

5.1.1 影響因素 肥胖和出血可能會(huì)限制腹腔鏡手術(shù)的表現(xiàn)，Lee等[37]對接受機(jī)器人遠(yuǎn)端次全胃切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)(robotic distal subtotal gastrectomy with D2 lymphadenectomy，RDGD2)或腹腔鏡遠(yuǎn)端次全胃切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)(laparoscopic distal subtotal gastrectomy with D2 lymphadenectomy，LDGD2)胃癌患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在行D2淋巴結(jié)切除術(shù)時(shí)，機(jī)器人手術(shù)對高BMI的患者的益處較BMI正?；颊吒黠@，特別是在失血較多的情況下和D2淋巴結(jié)切除術(shù)的質(zhì)量方面。機(jī)器人手術(shù)可作為傳統(tǒng)腹腔鏡手術(shù)治療高BMI胃癌患者的有效替代方法。由于高BMI患者的過量脂肪會(huì)影響手術(shù)區(qū)域的充分暴露和生理黏附，導(dǎo)致很難在主要血管周圍進(jìn)行精確的淋巴結(jié)切除[38-40]。此外，在腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)和D2淋巴結(jié)切除術(shù)中，失血會(huì)模糊手術(shù)部位，從而造成淋巴結(jié)切除站點(diǎn)缺失[41]。

5.1.2 手術(shù)切除方式 不同的手術(shù)方式可能會(huì)影響患者的預(yù)后及生存。Lu等[36]比較了機(jī)器人遠(yuǎn)端胃切除術(shù)(RDG)和腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除術(shù)(LDG)的淋巴結(jié)不符合發(fā)生情況，發(fā)現(xiàn)RDG組的淋巴結(jié)不符合率明顯低于LDG組(24.8%vs. 40.1%)；進(jìn)一步分層分析發(fā)現(xiàn)，RDG組和LDG組胃周區(qū)域的淋巴結(jié)不符合率接近(7.9%vs. 8.1%)，而RDG組胃外組的不符合率明顯低于LDG組(7.7%vs. 16.9%)；此外，RDG組第7、9、11p、12a組淋巴結(jié)的剝離率明顯高于LDG組。綜上，機(jī)器人手術(shù)可改善胃癌患者術(shù)中的淋巴結(jié)清掃情況，有利于改善患者預(yù)后。

5.2 吲哚菁綠示蹤熒光成像技術(shù)(the introduction of the indocyanine green，ICG) 胃癌淋巴結(jié)切除過程中的熒光成像可通過更好的可視化解剖平面指導(dǎo)手術(shù)操作，ICG指導(dǎo)下的微創(chuàng)治療已逐漸成為臨床探索的新方向[42]。外科醫(yī)師廣泛報(bào)道了在結(jié)直腸和肝膽腫瘤手術(shù)中血管和淋巴結(jié)構(gòu)可視化方面的經(jīng)驗(yàn)。Roh等[43]發(fā)現(xiàn)，ICG在腹腔鏡設(shè)備中的成功應(yīng)用有助于實(shí)現(xiàn)更好的組織穿透，并能更精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)肥厚脂肪組織中的淋巴結(jié)。黃昌明等[44]研究發(fā)現(xiàn)，ICG示蹤組腹腔鏡遠(yuǎn)端胃切除患者的淋巴結(jié)不符合率僅為23.9%，而腹腔鏡全胃切除患者的淋巴結(jié)不符合率為41.4%，均明顯低于既往研究報(bào)道。因此，ICG在腹腔鏡胃癌根治手術(shù)中的應(yīng)用有助于降低淋巴結(jié)不符合率，可實(shí)現(xiàn)改善患者預(yù)后的目的。Chen等[45]比較了ICG組與非ICG組的淋巴結(jié)檢出量和淋巴結(jié)不符合率，發(fā)現(xiàn)ICG組檢出的淋巴結(jié)總數(shù)明顯多于非ICG組；對于接受遠(yuǎn)端胃切除術(shù)的患者，ICG組與非ICG組的淋巴結(jié)不符合率相當(dāng)(8.4%vs. 11.7%)；對于接受全胃切除術(shù)的患者，ICG組淋巴結(jié)不符合率明顯低于非ICG組(22.4%vs. 39.5%)，同一淋巴結(jié)組特別是第4sa、7、11d和12a組的淋巴結(jié)剝離率明顯高于非ICG組，表明術(shù)中ICG示蹤可降低淋巴結(jié)不符合率。由此可見，吲哚菁綠可明顯改善D2淋巴結(jié)切除術(shù)的手術(shù)質(zhì)量，減少淋巴結(jié)不符合的發(fā)生，從而減少術(shù)后并發(fā)癥。

6 總結(jié)與展望

在胃癌的正常淋巴結(jié)引流中，各組的淋巴結(jié)數(shù)目差別較大，甚至一個(gè)特定的淋巴結(jié)組可能不含任何淋巴結(jié)。行D2淋巴結(jié)清掃的進(jìn)展期胃癌患者淋巴結(jié)不符合率較高，但早期胃癌患者淋巴結(jié)不符合率較低，這可能與早期淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移較少有關(guān)。淋巴結(jié)不符合的發(fā)生機(jī)制可能與淋巴結(jié)跳躍性轉(zhuǎn)移及病理標(biāo)本的分揀處理有關(guān)，導(dǎo)致術(shù)后病理回報(bào)可發(fā)現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)指示性淋巴結(jié)組未能按規(guī)定切除，從而導(dǎo)致淋巴結(jié)檢出率下降。BMI、術(shù)前淋巴結(jié)檢測數(shù)量及腹部手術(shù)史是淋巴結(jié)不符合發(fā)生的危險(xiǎn)因素。為了提高患者的生存率，對于進(jìn)展期胃癌，建議開展ICG技術(shù)引導(dǎo)腹腔鏡或逐步普及機(jī)器人輔助胃癌根治術(shù)。對外科醫(yī)師進(jìn)行系統(tǒng)培訓(xùn)時(shí)，應(yīng)強(qiáng)調(diào)術(shù)前淋巴結(jié)檢測數(shù)量的重要性，確保D2淋巴結(jié)解剖合規(guī)，并分析淋巴結(jié)不符合的情況，以進(jìn)一步提高患者的生存質(zhì)量。