伏立康唑序貫治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺曲霉菌病的臨床分析

張杰根 蔡 然 戴富林

1.河北省涿州市醫(yī)院呼吸內(nèi)科，河北涿州 072750；2.河北省涿州市醫(yī)院藥劑科臨床藥學(xué)室，河北涿州 072750

近年來，隨著人口老齡化，廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素的廣泛應(yīng)用，營(yíng)養(yǎng)不良，各種導(dǎo)管介入治療及免疫功能低下，使得慢性阻塞性肺疾病急性加重期（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD） 合并肺部真菌感染的發(fā)病率逐漸增多，而肺曲霉菌感染（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）的報(bào)道也是逐漸增加，并且死亡率極高，未經(jīng)治療死亡率達(dá)100%[1]。近十年來慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者合并IPA 的文獻(xiàn)報(bào)道死亡率仍居高不下，全球死亡率為72%～95%[2]。伏立康唑是新的三唑類廣譜抗真菌藥，對(duì)多種致病真菌有效，尤其對(duì)IPA 患者效果較好[3]。河北省涿州市醫(yī)院呼吸科2009年3月～2012年12月收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期合并肺曲霉菌感染患者36例，雖然患者臨床表現(xiàn)缺乏特異性，病情危重，但都及時(shí)早期應(yīng)用了伏立康唑治療，臨床療效提高，死亡率下降?，F(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取AECOPD患者中合并IPA 感染患者36例，其中男 22例，女 14例，平均年齡（68.16±5.85）歲，均為急性加重期患者，符合慢性阻塞性肺疾病全球倡議指南的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。

1.2 臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查

30例患者出現(xiàn)咳嗽、咳痰癥狀加重，24例患者痰為拉絲狀，18例患者痰中帶血絲，25例患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫38～39℃，30例患者呼吸困難，12例患者胸痛，7例患者有低蛋白血癥，24例患者有營(yíng)養(yǎng)不良，16例患者有貧血，8例患者有糖尿病，深靜脈置管12例，1年內(nèi)住院3 次以上6例。實(shí)驗(yàn)室檢查白細(xì)胞升高18例，白細(xì)胞減低6例，呼吸衰竭18例。30例患者痰培養(yǎng)3 次陽性，8例患者支氣管肺泡灌洗液陽性。18例患者胸片及胸部CT 提示有片狀浸潤(rùn)陰影或空洞形成，9例“新月”征，6例“暈輪”征。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

IPA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)制訂的 《侵襲性肺部真菌感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)與治療原則》，根據(jù)宿主因素、臨床診斷及微生物標(biāo)準(zhǔn)，分為3個(gè)等級(jí)：確診（proven）、臨床診斷（probable）及擬診病例（possible）[5]。

1.4 治療方法

AECOPD患者常規(guī)給予抗感染化痰平喘以及對(duì)癥治療，呼吸衰竭患者給予無創(chuàng)或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療。36例患者住院前后均應(yīng)用廣譜抗生素（三代或四代頭孢類、喹諾酮類、碳青霉烯類等）和抗真菌藥（氟康唑）；30例患者均靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，時(shí)間10～14 d；10例患者給予氣管插管+機(jī)械通氣治療；抗曲霉菌藥物選用國(guó)產(chǎn)注射用伏立康唑（四川美大康華康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格0.1 g，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20058962），首日每次 6 mg/kg，每 12 小時(shí)1 次，以后每次4 mg/kg，每12 小時(shí)1 次，平均應(yīng)用1 周后，改口服伏立康唑膠囊 （四川美大康華康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格 50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20080787），每次 4 mg/kg，每 12 小時(shí)1 次序貫治療，平均應(yīng)用3 周。

1.5 觀察指標(biāo)

觀察治療前后患者的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查（血、尿、便常規(guī)，血生化，痰真菌涂片及培養(yǎng)，支氣管灌洗液真菌涂片及培養(yǎng)，胸片或胸部CT）。

1.6 療效判斷標(biāo)準(zhǔn)

按衛(wèi)生部《抗菌藥物臨床研究指導(dǎo)原則》以4 級(jí)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)。①痊愈：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室及病原學(xué)檢查4 項(xiàng)全部恢復(fù)正常；②顯效：病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述4 項(xiàng)中有1 項(xiàng)未恢復(fù)正常；③進(jìn)步：病情有好轉(zhuǎn)，但不夠明顯；④無效：病情無改善或加重，痊愈加顯效合計(jì)為有效，并據(jù)此計(jì)算有效率。

2 結(jié)果

2.1 臨床癥狀變化情況

經(jīng)治療后咳嗽、咳痰癥狀明顯減輕19例，痰液轉(zhuǎn)清18例，未再發(fā)熱10例，呼吸困難明顯減輕16例，白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常17例，呼吸衰竭明顯減輕15例，痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰15例，胸片或胸部CT 好轉(zhuǎn)16例。

2.2 臨床療效評(píng)價(jià)

36例患者，痊愈9例，顯效12例，進(jìn)步3例，無效12例（其中死亡6例，轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)院2例，經(jīng)隨訪均死亡）。死亡6例均呼吸衰竭加重，行氣管插管+呼吸機(jī)輔助呼吸，2例死于急性呼吸窘迫綜合征，2例死于心力衰竭，2例成功脫機(jī)后，病情反復(fù)，家屬拒絕再次插管，死于感染性休克，住院時(shí)間大于20 d 9例。

2.3 不良反應(yīng)

36例患者發(fā)生8例不良反應(yīng)，發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)損害3例，周圍水腫1例，肝功能損害1例，腎功能損害1例，視力模糊1例，肌病1例，經(jīng)對(duì)癥處理均好轉(zhuǎn)，未影響治療。

3 討論

曲霉菌在自然界中廣泛分布，約20 種曲霉能感染人類和動(dòng)物，其中最常見的是煙曲霉。曲霉孢子在空氣中傳播，人吸入后曲霉可以在氣道內(nèi)定植、致敏、感染，在免疫缺陷患者，孢子能夠出芽形成菌絲并侵入肺實(shí)質(zhì)，導(dǎo)致以組織破壞和呼吸衰竭為特征的IPA。近年來IPA 發(fā)病率呈快速上升趨勢(shì)，診療困難，病死率高，多集中在免疫力低下患者[6]。肺曲霉菌病是臨床上較為少見的一種肺部感染性疾病。從流行病學(xué)觀點(diǎn)來看，仍是最流行的一種感染。從本文患者危險(xiǎn)因素中可以看出，高齡、反復(fù)應(yīng)用激素及抗生素尤其是碳青霉烯類、多次住院、合并糖尿病患者易發(fā)生曲霉菌感染。目前，在臨床上由于種種原因?qū)е聦?duì)本病認(rèn)識(shí)不夠，以致誤診、漏診時(shí)有發(fā)生。IPA 往往病情危重，進(jìn)展迅速，因此對(duì)于治療時(shí)機(jī)的把握甚為重要。AECOPD患者是IPA 的高?；颊撸c免疫缺陷、重度營(yíng)養(yǎng)不良是相關(guān)的[7]。近年來，越來越多的證據(jù)顯示COPD患者應(yīng)列為高危險(xiǎn)性患者，合并IPA 的風(fēng)險(xiǎn)較高，且有非常高的致死率[8]。因此對(duì)于AECOPD患者接受廣譜抗生素和糖皮質(zhì)激素治療時(shí)出現(xiàn)呼吸困難加重和臨床狀況差，提示可能合并IPA，尤其出現(xiàn)肺浸潤(rùn)影和痰中檢測(cè)到曲霉菌時(shí)，應(yīng)高度懷疑IPA，必須盡快確診，并積極治療。

近期文獻(xiàn)報(bào)道在261例AECOPD患者中合并有IPA 5例（1.91%），死亡率達(dá)80%，IPA 在慢性阻塞性肺病的發(fā)病率有可能被低估，尤其是在高風(fēng)險(xiǎn)的患者，例如COPD急性加重期[9]。COPD合并IPA 患者，診斷困難，因?yàn)榘Y狀和體征缺乏特異性。早期利用支氣管鏡可進(jìn)行支氣管肺泡灌洗培養(yǎng)，連續(xù)GM 實(shí)驗(yàn)檢測(cè)，PCR 檢測(cè)能明顯提高曲霉菌感染的診斷的敏感性及特異性[10-12]。伏立康唑被建議為IPA的首選治療，盡管在COPD患者缺乏具體數(shù)據(jù)，但伏立康唑在治療的第1 周就有明顯的效果[13]。伏立康唑是在氟康唑的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成的一種新型三唑類廣譜抗真菌藥，是麥角固醇生物合成的抑制劑，通過抑制麥角固醇合成通路上的細(xì)胞色素P-450 羊毛固醇14α-去甲基化酶（14-DM）發(fā)揮抗真菌作用。14-DM 的活性部位有一個(gè)血色素成分，三唑類抗真菌藥物通過游離氮原子與血色素的鐵原子結(jié)合，抑制14-DM 的催化活性，進(jìn)而影響麥角固醇生成，破壞真菌細(xì)胞膜的完整性，從而達(dá)到抑制真菌生長(zhǎng)繁殖的作用[13-14]?？诜办o脈注射給藥均有良好的抗真菌活性，最近國(guó)外文獻(xiàn)推薦，伏立康唑作為曲霉病的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[15]。2008年美國(guó)感染病學(xué)會(huì)（IDSA）制訂的曲霉菌病臨床實(shí)踐指南提出，IPA 的抗真菌療程一般6～12 周，對(duì)免疫缺陷患者，應(yīng)持續(xù)治療直至病灶消散[16]。COPD合并曲霉菌感染的患者有較高的死亡率，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，早期積極應(yīng)用伏立康唑作為首選治療能提高存活率，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[17]。

研究顯示，伏立康唑治療侵襲性曲霉菌感染具有顯著優(yōu)勢(shì)，其53%的有效率明顯高于兩性霉素B[18]。不良反應(yīng)輕且多為可逆性，出現(xiàn)不良反應(yīng)后通常無需停藥[19]。本組病例中經(jīng)國(guó)產(chǎn)伏立康唑治療取得了令人滿意的效果，痊愈率達(dá)25.0%，有效率達(dá)58.3%，不良反應(yīng)發(fā)生率為22.2%，死亡率為16.7%，有效率接近進(jìn)口伏立康唑[18]，與進(jìn)口伏立康唑不良反應(yīng)發(fā)生率（13.4%）比較，無顯著差異[20]。Muquim 等[21]一項(xiàng)研究結(jié)果報(bào)道病死率達(dá)到67%，本組病死率明顯低于該報(bào)道。

雖然COPD合并IPA 時(shí)病情危重，病死率高，但及時(shí)應(yīng)用伏立康唑治療有較好的療效。由于進(jìn)口伏立康唑價(jià)格昂貴，國(guó)產(chǎn)伏立康唑價(jià)格相對(duì)低廉，特別適合基層醫(yī)院IPA的治療。

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