對(duì)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤分型進(jìn)展及預(yù)后的研究

王健紅 白慶咸

第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院血液內(nèi)科，陜西西安 710032

非霍奇金淋巴瘤(NHL)分為：B細(xì)胞性、T細(xì)胞性和NK細(xì)胞性三大類(lèi)，彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤在非霍奇金淋巴瘤中占30%，是最常見(jiàn)的一種細(xì)胞淋巴瘤。隨著細(xì)胞遺傳學(xué)和分子生物學(xué)的發(fā)展，對(duì)于彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）有了以下分類(lèi)：DLBCL、NOS、特殊亞型和獨(dú)立疾病，因此，以下對(duì)DLBCL的研究進(jìn)行總的概述。

1 對(duì)DLBCL分類(lèi)進(jìn)展的研究

1.1 DLBCL差異與類(lèi)型劃分

認(rèn)識(shí)DLBCL差異和準(zhǔn)確類(lèi)型有助于臨床最佳治療的方案和預(yù)測(cè)患者的預(yù)后。在DLBCL中NOS DLBCL，NOS各類(lèi)腫瘤形態(tài)學(xué)上的差異并不能準(zhǔn)確地反映腫瘤的生物學(xué)特性。對(duì)DL-BCL治療，主要用含有蒽環(huán)類(lèi)藥物的化療方案使DLBCL變成潛在可治愈性疾病,雖多數(shù)患者對(duì)初始化療方案有反應(yīng),但是只有約半數(shù)的患者可被治愈。

①一般臨床特點(diǎn)。該組病例以40歲以上的中老年人發(fā)病最多,中位發(fā)病年齡55歲,男女比例2.21∶1。發(fā)病部位以原發(fā)淋巴結(jié)最為常見(jiàn)(66例,60.6%),結(jié)外發(fā)病部位以胃腸道最為多見(jiàn)(20例,18.3%)，但具體通過(guò)臨床表明，60歲以下的患者中,根據(jù)年齡校正的預(yù)后模型包括分期、LDH水平和PS，EBV陽(yáng)性DLBCL占9.4%（47/500）、原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL占4.4%。

②60歲男性好發(fā)原發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)DLBCL。該類(lèi)型患者顱外受累罕見(jiàn)，僅不足7%的患者最終波及全身或顱外復(fù)發(fā)，患者很少死于顱外病變。未經(jīng)治療的患者中位生存期約1.5個(gè)月，綜合治療的患者5年OS約25%～42%，預(yù)后較其他類(lèi)型的NHL差。

③中老年女性好發(fā)原發(fā)性皮膚DLBCL。由形態(tài)一致的中心母細(xì)胞和免疫母細(xì)胞為主（≥80%）融合成片，彌漫浸潤(rùn)，常侵及到皮下組織。常常強(qiáng)表達(dá)bcl-2、MUM1和FOXP1，bcl-2陽(yáng)性和陰性的患者預(yù)后相同，5年生存率為60%～70%左右。同時(shí)區(qū)別高危與低危患者有重要的治療意義，常規(guī)化療方案對(duì)高?；颊卟幻舾?而低?；颊咻^為敏感,使用研究性方案會(huì)增加治療相關(guān)毒性。此外，識(shí)別不同的危險(xiǎn)組也有助于解釋和設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)。

1.2 DLBCL的獨(dú)立疾病

不良預(yù)后DLBCL有多種定義，不管如何定義，總有一些患者經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后療效不理想，起源以及臨床上還是存在明顯的差異，同時(shí)這些差異可以被醫(yī)師識(shí)別以及應(yīng)用于臨床，不同的類(lèi)別在新的研究中將其成為一種獨(dú)立的疾病。

主要有：老年EBV陽(yáng)性DLBCL、伴慢性炎癥的DLBCL、淋巴瘤樣肉芽腫病(LYG)、漿母細(xì)胞性淋巴瘤(PBL)和原發(fā)性滲出性淋巴瘤(PEL)等均與EBV感染相關(guān)，其中PBL和PEL還分別伴有人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)和HHV8感染，HHV8感染相關(guān)的多中心型Castleman病(MCD)在疾病進(jìn)展過(guò)程中，尤其合并HIV感染時(shí)，可導(dǎo)致DLBCL發(fā)生，起源于分泌IgM、無(wú)IgG體細(xì)胞超突變的初生漿細(xì)胞，而不同于其他類(lèi)型的DLBCL。

原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的DLBCL(CNS DLBCL)和原發(fā)性皮膚DLBCL，腿型在2008年分類(lèi)中被列為特殊的DLBCL亞型，這是因二者均有其特殊的臨床表現(xiàn)(前者好發(fā)于老年男性；后者主要累及老年女性小腿)，而且形態(tài)學(xué)上雖大多以中心母細(xì)胞為主，但免疫組織化學(xué)分群絕大多數(shù)為非GCB亞群，預(yù)后較差。

8%～10%無(wú)免疫缺陷的DLBCL患者存在EBV感染，而且隨著年齡增長(zhǎng)，EBV陽(yáng)性DLBCL患者的比率增高，與EBV陰性的老年DLBCL相比，EBV陽(yáng)性患者預(yù)后明顯較差。因此，在新分類(lèi)中也列為特殊的DLBCL亞型。

2 對(duì)DLBCL免疫分型進(jìn)展的研究

根據(jù)基因表達(dá)譜研究得到的兩個(gè)亞型，可以反應(yīng)DLBCL的不同腫瘤分子生物學(xué)行為,與基因表達(dá)譜結(jié)果相比，免疫組化分型的符合率超過(guò)80%。

根據(jù)Hans：CD10、bcl-6和MUM1的標(biāo)志性表達(dá),可將DL-BCL分為GCB型和non-GCB型。臨床研究發(fā)現(xiàn)，GCB型和Non-GCB型患者對(duì)免疫化療具有不同的反應(yīng)。特別是對(duì)于預(yù)后差的Non-GCB型，免疫化療可顯著改善患者的生存。之后隨著不斷的深入研究又在Hans分型的基礎(chǔ)上增加了GCET1和FOXP1兩個(gè)指標(biāo)，將DLBCL分為GCB型和ABC型。臨床表明GCB型5年總體生存率明顯比ABC型高。

3 對(duì)DLBCL預(yù)后相關(guān)因素進(jìn)展的研究

對(duì)患者作出DLBCL診斷的同時(shí)還需要用免疫組織化學(xué)的方法檢測(cè)瘤細(xì)胞。主要是對(duì)bcl-6蛋白的檢測(cè)，確定bcl-6蛋白組織的化學(xué)成分，為臨床醫(yī)生的判斷和預(yù)后治療提供有價(jià)值的信息，可以更好地治療。

MUM1也是干擾素調(diào)節(jié)因子之一，正常表達(dá)于漿細(xì)胞和一小部分生發(fā)中心細(xì)胞。CD10是T細(xì)胞和某些B細(xì)胞及腫瘤的標(biāo)記物，我們可以通過(guò)判斷CD10和bcl-6以及MUM1的呈現(xiàn)性。以確定采用方法。

在Hans分類(lèi)下：

CD10和bcl-6表現(xiàn)陰性，MUM1表現(xiàn)陽(yáng)性、陰性，均屬于non-GCB型。MUM1陽(yáng)性的表現(xiàn)直接影響預(yù)后反應(yīng)，在采用妥昔單抗加CHOP的治療后，兩個(gè)亞群患者生存率差異明顯縮小。

生發(fā)中心B細(xì)胞標(biāo)記物L(fēng)MO2，利妥昔單抗治療的DLBCL中表達(dá)LMO2者預(yù)后較好。

CD5表達(dá)慢性淋巴瘤性白血病或者小淋巴細(xì)胞淋巴瘤以及套細(xì)胞淋巴瘤的瘤細(xì)胞膜上，DLBCL細(xì)胞10%表達(dá)CD5。CD5的陰性DLBCL病患預(yù)后比CD5陽(yáng)性患者好。

綜上所述，DLBCL是一種高度異質(zhì)性腫瘤，每一分型都可作為一獨(dú)立的疾病實(shí)體，雖然利妥昔單抗的應(yīng)用改善了DLBCL患者的預(yù)后，但仍有部分患者預(yù)后不良。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和臨床治療方案的改進(jìn)，相信DLBCL分類(lèi)會(huì)逐漸細(xì)化，為制定個(gè)體化的治療方案提供重要依據(jù)，實(shí)施DLBCL的個(gè)體化治療。

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