多發(fā)性骨軟骨瘤的診治進(jìn)展

方楚玲 田 京

南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院骨科，廣東廣州 510282

多發(fā)性骨軟骨瘤（mulitiple osteochondroma，MO）為骨軟骨瘤的一種，占10%～15%，大多為良性腫瘤，男性多見，多數(shù)有顯著的家族遺傳病史。 一個家族中MO 患者骨軟骨瘤發(fā)病部位不同，發(fā)病部位的數(shù)量也不同，一般為15～18 處。絕大多數(shù)患者無癥狀，此瘤常對稱性發(fā)生，下肢發(fā)病多于上肢，最常發(fā)生于長骨的干骺端，以股骨下端及脛骨上端為最多見，其次是肱骨及腓骨，亦可發(fā)生于扁骨如髂骨、肩胛骨、鎖骨、肋骨等處，偶可發(fā)生于脊椎橫突[1]。骨軟骨瘤的大小和數(shù)量隨骨骼的增長而增長，當(dāng)骨骼發(fā)育停止時，其增長亦停止。

因目前學(xué)術(shù)界對MO 的診治等方面存在爭議，及由于MO 在同一個體發(fā)病部位的多樣性和在不同個體中表現(xiàn)的異質(zhì)性，臨床上較難確診，決定了對其進(jìn)行治療的外科手術(shù)方法也各不相同。本文對近五年來關(guān)于MO 的研究進(jìn)行歸類整理， 主要從其并發(fā)癥、診斷及鑒別診斷、治療及預(yù)后等方面的研究進(jìn)展做一綜述。

1 MO 的并發(fā)癥

1.1 惡變

MO 多為良性腫瘤， 一般有5% MO 惡變?yōu)楣擒浌橇觥?Anantharamaiah 等[2]發(fā)現(xiàn)一個患有MO 的患者并發(fā)腰骶部骨軟骨瘤惡變?yōu)檐浌侨饬?，伴右腰骶部疼痛和右下肢輕度癱瘓。 MO 患者更傾向于在早期惡化為軟骨肉瘤，所以這些患者需要長期隨訪，定期進(jìn)行臨床和影像學(xué)檢查。

1.2 假性動脈瘤

假性動脈瘤是骨軟骨瘤較為常見的并發(fā)癥，與患者年齡和性別無明顯的相關(guān)性。 MO 患者腘動脈假性動脈瘤一般位于發(fā)生MO 的患肢[3]；同時，研究發(fā)現(xiàn)，該假性動脈瘤可以在非損傷性摩擦而繼發(fā)假性動脈瘤的破裂[4]，此外一側(cè)的動脈瘤還可以累及另外一側(cè)，具體的機制還有待進(jìn)一步研究[5]。

1.3 橈骨小頭脫位

橈骨頭的關(guān)節(jié)面和橈骨縱軸有一定的傾斜度，這個傾斜度的穩(wěn)定性對于橈骨關(guān)節(jié)穩(wěn)定性的維持有重要作用，軟骨瘤易于侵襲長骨導(dǎo)致該角度的改變而導(dǎo)致關(guān)節(jié)脫位。Gottschalk 等[6]對146 例MO 患者研究發(fā)現(xiàn)，其中有102 例患者前臂受累；13 例患者橈骨小頭脫位。前臂遠(yuǎn)端尺骨伴有孤立骨軟骨瘤的MO 患者更易有橈骨小頭脫位。因尺骨的增長與橈骨的增長不成比例，橈骨頭關(guān)節(jié)面傾斜度改變，其周圍的軟組織牽拉橈骨遠(yuǎn)端和尺骨，從而導(dǎo)致橈骨小頭脫位。

1.4 脊髓壓迫癥狀

MO 患者骨軟骨瘤生長迅速，當(dāng)骨軟骨瘤位于脊柱椎骨時，瘤子的迅速生長將會壓迫脊神經(jīng)導(dǎo)致相應(yīng)神經(jīng)癥狀的出現(xiàn)。 Burki 等[7]報道了1 例64 歲男性患者進(jìn)行性行走困難數(shù)年，直至疾病的晚期才被確診為MO。 研究顯示是由于脊柱和其他部位的多發(fā)性外生骨疣導(dǎo)致頸椎病。 Ezra 等[8]發(fā)現(xiàn)了1 例4 歲MO 小男孩由于局部的骨軟骨瘤伴有C7和T1的壓迫癥狀。 此外，MO 小孩可以因頸椎的骨軟骨瘤導(dǎo)致脊髓半切綜合征， 出現(xiàn)右側(cè)肢體偏癱和左側(cè)感覺減退等癥狀，同時MRI 顯示C7板受壓[9]。 可見，MO 患者骨軟骨瘤導(dǎo)致的脊髓壓迫性損傷癥狀一般發(fā)生于頸椎部， 且與MO 患者的年齡和性別無明顯相關(guān)性。

1.5 動脈閉塞

近年來少量國外文獻(xiàn)報道MO 患者在骨軟骨瘤發(fā)生的肢體將會并發(fā)動脈閉塞的出現(xiàn)。 Khan 等[10]報道了1 例MO 患者表現(xiàn)為下肢跛行、活動受限，同時伴有腘動脈閉塞。 這一并發(fā)癥相當(dāng)罕見，目前對MO累及血管的患者仍無確定統(tǒng)一的治療方案。

1.6 其他并發(fā)癥

對于MO 的其他并發(fā)癥，很多病例和文獻(xiàn)報道顯示的結(jié)果各不相同，除了與MO 嚴(yán)重程度相關(guān)外，還與患者的個體差異有關(guān)。Pata 等[11]發(fā)現(xiàn)了1 例MO 患者并發(fā)有梗阻性結(jié)腸癌，對兩者的聯(lián)系還有待進(jìn)一步的研究。類似地，MO 年輕患者因為腰椎退行性外生骨疣伴向前方發(fā)展而并發(fā)有消化道梗阻癥狀[12]。 Calonge等[13]報道1 例MO 男性嬰兒，在5 個月大時并發(fā)病理性脛骨遠(yuǎn)端肱骨骨干骨折；2 歲大時發(fā)生脛骨遠(yuǎn)端physis骨折。 除了并發(fā)消化道癥狀和骨折外，有的MO 患者尚可有自發(fā)性血胸[14]和胸壁骨軟骨瘤的巨大滑囊炎[15]的出現(xiàn)，而其具體的機制尚未明確，仍在研究中。

選取2017年4月—2018年4月我院收治的肺小腺癌患者24例，隨機分為兩組，患者中腺癌11例，肺泡支氣管癌13例，患者在平時日常生活中無任何癥狀發(fā)生，在進(jìn)行觀察時，發(fā)現(xiàn)癥狀出現(xiàn)，咳嗽伴有6例，胸痛伴有5例；對照組12例，男7例，女5例；年齡32～70歲，平均年齡（53.6±3.5）歲；研究組12例，男5例，女7例；年齡36～76歲，平均的年齡（55.6±4.5）歲?；颊咧檠芯?，資料有可比性（P＞0.05），同時經(jīng)醫(yī)院倫理會批準(zhǔn)。

2 MO 診斷相關(guān)的研究

目前， 對于MO 仍無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。 一般MO可借助臨床表現(xiàn)、多種有效的致病基因檢測、影像學(xué)方法、病理活檢等多種方法結(jié)合以實現(xiàn)準(zhǔn)確的診斷。

2.1 基因診斷方面的研究

對于有遺傳家族史的MO 患者，基因診斷對于新生兒的MO 診斷發(fā)揮重要作用。 這類患者，目前MO的診斷標(biāo)準(zhǔn)為長骨的近骺關(guān)節(jié)處至少有2 處骨軟骨瘤， 同時有家族遺傳背景或是檢測到其中一個EXT基因突變[16]。

Zhou 等[17]通過對陜西漢族MO 患者家系中EXT1和EXT2 基因分析發(fā)現(xiàn)，EXT1 中有2 個同義突變，3個固有突變；EXT2 中有5 個固有突變。 這10 個突變位點中，MO 突變數(shù)據(jù)庫提示EXT1 P477P，EXT1 E587E和EXT2 c.1080-18T>A 具有多態(tài)性，而其他的7 個突變位點未曾報道。Kojima 等[18]采用單鏈構(gòu)象多態(tài)性對43 個MO 家庭Ext 基因的研究發(fā)現(xiàn)：54%的家庭有基因突變， 其中40%為EXT1 突變，14%為EXT2 突變；其余46%則無突變。 進(jìn)一步的實驗中，采用變性高效液相色譜法對相同的43 個MO 家庭進(jìn)行基因檢測，發(fā)現(xiàn)了70%的家庭有基因突變，可見該技術(shù)對于MO的診斷更為敏感。 Jennes 等[19]對經(jīng)臨床和影像學(xué)診斷為63 例MO 患者研究說明， 優(yōu)化的變性高效液相色譜/排序/多重連接依賴性探針擴(kuò)增為MO 患者基因突變的篩查提供了高敏感性和可靠的診斷策略。

2.2 影像學(xué)方面的研究

X-ray 表現(xiàn)與孤立性骨軟骨瘤相似，僅在許多骨上有不同大小的骨軟骨瘤。在股骨下端等好發(fā)部位可見大小不等的骨軟骨瘤甚至膝關(guān)節(jié)上下可因骨軟骨瘤的生長而交鎖，甚至類似骨融合。 MO 發(fā)生惡性變后ECT 表現(xiàn)惡變部位代謝明顯活躍。 Sanchez-Rodriguez 等[20]發(fā)現(xiàn)1 例MO 男性患者有多個部位骨軟骨瘤復(fù)發(fā)，骨閃爍顯像術(shù)和組織病理學(xué)高度懷疑其惡變。 骨閃爍顯像術(shù)可以發(fā)現(xiàn)良性骨軟骨瘤是否惡變，同時可通過一次檢查便可獲得全身的成像特點，在新出現(xiàn)的骨軟骨瘤的探查中顯得相當(dāng)重要。

影像學(xué)不僅在診斷MO 上有重要作用，對于其并發(fā)癥的診斷也有積極意義。 Pavic 等[21]報道了1 例14歲的MO 女孩，發(fā)現(xiàn)右側(cè)大腿遠(yuǎn)側(cè)三分之一有搏動性腫塊。 腿部X-ray 顯示股骨遠(yuǎn)端、脛骨近端和腓骨的骨軟骨瘤。 多普勒超聲顯示腘動脈的巨大假性動脈瘤， 雙側(cè)大腿多層次CT 和數(shù)字減影血管造影（DSA）最終確診為腘動脈假性動脈瘤。

2.3 病理活檢

MO 診斷的組織學(xué)標(biāo)準(zhǔn)包括在軟骨帽上有軟骨細(xì)胞簇出現(xiàn)，這些軟骨細(xì)胞平行，長方形或裂隙狀排列，與正常的骨骺軟骨相似。 這種骨軟骨瘤并不是覆蓋于皮質(zhì)上，而是一個不規(guī)則的袋狀骨皮質(zhì)。 這種袋狀骨皮質(zhì)是純粹骨組織，在皮質(zhì)下面是松質(zhì)骨，在骨皮質(zhì)外面有一層軟骨覆蓋。 如果腫塊體積迅速增大，軟骨帽增厚至1 cm 以上，則須考慮惡變的可能。

3 MO 治療方面的相關(guān)研究

3.1 基本治療原則

MO 的存在并不一定需要作切除術(shù)。 多發(fā)性骨軟骨瘤與單發(fā)性骨軟骨瘤一樣，隨人體生長，骺閉合后也停止生長。 由于其多發(fā)性，外科治療難以做到全部切除， 骺閉合前手術(shù)會引起骺閉提前， 影響小兒發(fā)育。目前手術(shù)的指征是：①腫瘤較大影響美觀；②有臨床癥狀，壓迫鄰近血管神經(jīng)；③引起鄰近關(guān)節(jié)活動障礙，1/4 存在畸形，切除腫瘤糾正畸形；④腫瘤有惡變或那些位于中軸骨骼的骨軟骨瘤。手術(shù)應(yīng)完整切除軟骨帽。 MO 惡變軟骨肉瘤比單發(fā)性者為多，多為單個腫瘤惡變?yōu)橹車攒浌侨饬觥?/p>

3.2 長骨畸形相關(guān)的治療

3.2.1 下肢畸形

3.2.1.1 髖膝外翻畸形 對于MO 導(dǎo)致的髖外翻畸形，國內(nèi)外一般采用髖膝關(guān)節(jié)成形術(shù)或髖膝關(guān)節(jié)置換術(shù)。而全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)中， 由于股骨近端干骺端擴(kuò)大，髖外翻畸形，以及之前重建手術(shù)留下的痕跡使得全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)在操作上很困難；膝關(guān)節(jié)置換術(shù)中，股骨遠(yuǎn)端大量骨畸形、膝關(guān)節(jié)外翻畸形以及必要定制植入物的規(guī)格問題使得全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)相當(dāng)困難[22]。 對于關(guān)節(jié)成形術(shù)，Moran 等[23]對2 例MO 患者髖部的骨軟骨瘤采取分期雙側(cè)髖關(guān)節(jié)成形術(shù)。此兩患者髖關(guān)節(jié)幾乎僵硬，疼痛且活動受限。 通過大轉(zhuǎn)子延長截骨術(shù)于股骨近端植入假體。 術(shù)后2～5 年隨訪發(fā)現(xiàn)，患者髖關(guān)節(jié)運動能力提高和癥狀明顯改善。 X-ray 顯示骨內(nèi)在生長和轉(zhuǎn)子碎片正在愈合。

3.2.1.2 踝外翻畸形 下肢骨軟骨瘤體積的劇增導(dǎo)致的踝部畸形， 經(jīng)過關(guān)節(jié)矯正術(shù)后一般有良好成效。Tompkins 等[24]采用內(nèi)側(cè)遠(yuǎn)端脛骨骺半骨骺裝訂術(shù)矯正3 例MO 兒童患者的踝外翻畸形， 術(shù)后療效顯著。Rupprecht 等[25]對9 例MO 伴有踝外翻畸形的患者給予脛骨遠(yuǎn)端內(nèi)側(cè)螺釘半骺骨干固定術(shù)，隨訪發(fā)現(xiàn)患者平均脛骨傾斜角恢復(fù)正常。術(shù)后無一例患者踝外翻惡化，僅有1 例患者復(fù)發(fā)踝外翻畸形。

3.2.2 上肢畸形

上肢多發(fā)性骨軟骨瘤引起的上肢畸形， 應(yīng)根據(jù)患者的病情和個體差異， 選擇正確的治療方案和手術(shù)時機，必要時聯(lián)合保守和手術(shù)治療。Litzelmann 等[26]對18 例MO 伴前臂畸形小孩中13 例給予手術(shù)治療，術(shù)后前臂功能和放射治療無明顯改善。 考慮到術(shù)后前臂功能可能無明顯改善， 故嚴(yán)重前臂畸形在無錯位情況下應(yīng)保守治療， 前臂急劇增長時可考慮糾正徑向截骨術(shù)。 Vogt 等[27]對12 例前臂畸形伴有尺骨縮短的MO 患者給予外固定器控制的尺骨延長術(shù)。 術(shù)后腕部平衡恢復(fù)，但尺骨縮短和橈骨畸形會有輕度復(fù)發(fā)。為了防止未成熟畸形進(jìn)一步發(fā)展，推薦早期進(jìn)行手術(shù)治療。 尺骨延長術(shù)后橈骨有較強的重構(gòu)能力，所以不建議優(yōu)先矯正橈骨畸形。Yoshioka 等[28]報道了1 例MO 患者， 先天性近端指間關(guān)節(jié)活動受限，17 個月大時給予手術(shù)治療，術(shù)后3 年患者手指運動能力提高。

3.3 并發(fā)癥的治療

3.3.1 脊髓-神經(jīng)壓迫

骨軟骨瘤擠壓導(dǎo)致的脊髓神經(jīng)癥狀，重點要早期干預(yù)，重在早期發(fā)現(xiàn)早期治療，以免骨軟骨瘤對脊髓神經(jīng)的長期機械性損傷，壓迫的長久性將導(dǎo)致脊髓神經(jīng)損傷的不可逆性。 Tenenbaum 等[29]對1 例MO 伴嚴(yán)重坐骨神經(jīng)疼痛的患者給予脊椎減壓術(shù)，術(shù)后患者自覺輕松且再次能無痛端坐。選擇性外周神經(jīng)注射下的股骨近端骨軟骨瘤切除術(shù)，成功消除坐骨神經(jīng)疼痛和功能障礙癥狀。Tahasildar 等[30]報道1 例5 歲的MO 女性患者伴有C2椎體后路的骨軟骨瘤，切除術(shù)后2 年，無復(fù)發(fā)，頸部活動正常。 Aniba 等[31]報道1 例45 歲的MO 女患者，四肢遠(yuǎn)端感覺異常幾年，脊髓跛行性行走疲勞。MRI 顯示C2頸椎處有較大的腫塊壓迫脊髓，給予患者腫塊完全切除術(shù)和C2頸椎椎板切除術(shù)，療效良好。

3.3.2 關(guān)節(jié)脫位

MO 引起的關(guān)節(jié)脫位， 一般經(jīng)過手術(shù)切除矯正后，效果良好。Demir 等[32]研究單節(jié)段牽拉骨生成術(shù)治療MO 兒童完全性橈骨小頭脫位和前臂畸形的療效。給予6 例MO 患者的外科手術(shù)為外固定器下的畸形矯正術(shù)、尺骨延長術(shù)和橈骨小頭縮小術(shù)。術(shù)后發(fā)現(xiàn)：平均尺量延長為2.9 cm 和延長指數(shù)為14.9 cm/d， 平均橈骨關(guān)節(jié)角為14.3°， 尺骨變化2.3 mm， 腕骨偏差率55%，前臂旋前65.9°，旋后55°。 平均肘關(guān)節(jié)的運動范圍是15.8°～119.2°，DASH 評分均值8.1。 可見單級畸形矯正術(shù)、尺骨延長術(shù)和橈骨小頭縮小技術(shù)恢復(fù)患者骨關(guān)節(jié)功能，且具美觀效果。

3.3.3 自發(fā)性血胸

因為自發(fā)性血胸為MO 罕見的并發(fā)癥，臨床上并無有效統(tǒng)一的治療方案。 Mann 等[33]報道了1 例17 歲的MO 男性患者，因自發(fā)復(fù)發(fā)性血胸而在胸腔鏡下做肋骨的針骨狀外生骨疣切除術(shù)。

3.3.4 血管性并發(fā)癥

對于MO 患者并發(fā)的腘動脈血栓，一般先給予普通肝素抗凝治療，如果患肢缺血仍進(jìn)展，應(yīng)給予患者骨壓迫性軟骨瘤切除術(shù)和股脛骨動脈旁路靜脈移植術(shù)，術(shù)后一般效果良好[34]。

4 預(yù)后

4.1 療效顯著相關(guān)的報道

MO 經(jīng)常由于其良性的特征易被忽略。 假性動脈瘤是骨軟骨瘤較為罕見的并發(fā)癥，1 例8 歲的MO 患者伴有左側(cè)大腿后方腘動脈假性動脈瘤，給予手術(shù)切除骨軟骨瘤同時用聚四氟乙烯移植物閉塞動脈瘤。術(shù)后2 年隨訪發(fā)現(xiàn)，患者循環(huán)正常，無任何癥狀，同時不影響其生長[3]。 曹軼倫等[35]對17 例尺骨遠(yuǎn)端多發(fā)性骨軟骨瘤導(dǎo)致前臂畸形患者給予尺骨骨痂延長術(shù)。術(shù)后隨訪發(fā)現(xiàn)，尺骨短縮、橈骨彎曲、橈骨遠(yuǎn)端骨骺尺側(cè)傾斜及腕骨尺側(cè)移位等畸形得到明顯糾正， 且前臂旋前、 旋后和腕關(guān)節(jié)橈偏功能優(yōu)于術(shù)前，Krimmer 腕關(guān)節(jié)功能評分顯示術(shù)后腕關(guān)節(jié)總體功能明顯改善。郭偉韜等[36]采用橈骨梯形截骨附加橈骨小頭環(huán)狀韌帶修復(fù)術(shù)矯正前臂橈骨小頭脫位畸形的同時，行尺骨橈側(cè)楔形截骨以矯正尺偏彎曲畸形。 隨訪發(fā)現(xiàn)，患者前臂畸形得到明顯改觀，前臂活動及旋轉(zhuǎn)功能改善，影像資料顯示形態(tài)效果滿意。 MO 患者骨軟骨瘤很少發(fā)生于腕骨，如有一般也位于舟狀骨，Koti 等[37]報道了1 例MO 患者鉤狀骨的骨軟骨瘤。 手術(shù)切除后4 年隨訪，無復(fù)發(fā)。 Nistor 等[38]對1 例MO 患者胸腹交界處（第11 和12 肋骨）的巨大骨軟骨瘤（2.5 kg）給予胸腹部的腫塊切除術(shù)和膈肌重建術(shù)。術(shù)后保留了膈肌的運動，同時美觀。

4.2 不良預(yù)后相關(guān)的報道

總體上，經(jīng)過積極治療后，MO 的預(yù)后較好，惡化的較少。 Nagata 等[39]報道了1 例34 歲的MO 男性患者全身化療后導(dǎo)致腫瘤惡化為軟骨肉瘤。

4.3 MO 患者生活質(zhì)量方面的研究

由于骨軟骨瘤生長的迅猛使得MO 患者骨畸形，或MO 導(dǎo)致的軀體適應(yīng)不良給患者的生活工作和心理造成很大的負(fù)面影響。 Chhina 等[40]對100 例MO 患者健康相關(guān)生活質(zhì)量調(diào)查發(fā)現(xiàn)，MO 成人患者對自己生活質(zhì)量的評分很低， 一些患者覺得自己生不如死，而其他的患者覺得相對風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎而言，自己的生活質(zhì)量好一些。 MO 兒童的評分也很低，特別是身體疼痛和自尊心方面的分?jǐn)?shù)更低。 可見，不僅應(yīng)積極治療軀體疾病，術(shù)后患者的生活質(zhì)量和身心健康也相當(dāng)重要。Goud 等[41]對322 例MO 患者疼痛和生活質(zhì)量調(diào)查發(fā)現(xiàn)：28%患者因MO 癥狀而換工作，21%需調(diào)整工作環(huán)境。 65 例沒有工作患者中，13 例由于體檢不合格。 85 例上學(xué)的MO 兒童，53 例上學(xué)遇到種種不適。MO 導(dǎo)致27%兒童和46%成人無法參加體育活動，其中疼痛為首因，63%兒童和83%成人患者訴說近期疼痛。 說明MO 為慢性疾病，對患者生活質(zhì)量、社會、心理等產(chǎn)生很大不良影響。

5 展望

MO 診斷和治療方法多且復(fù)雜，至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。因MO 在同一患者身上不同部位多發(fā)性和不同患者發(fā)病部位異質(zhì)性，MO 患者臨床表現(xiàn)和并發(fā)癥多樣。故應(yīng)采取合適診斷方法早期發(fā)現(xiàn)和診斷MO，以達(dá)到積極治療原發(fā)病、防止并發(fā)病或早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥的目的。近年來，對MO 研究漸多，但還停留在對單個案例報道方面，對MO 大規(guī)模臨床研究與MO 發(fā)病機制、診斷和治療方面基礎(chǔ)研究還相當(dāng)匱乏，所以這些方面還有待進(jìn)一步研究，以期對MO 有統(tǒng)一有效的診斷和治療方案，以提高M(jìn)O 患者的預(yù)后，提高生活質(zhì)量。

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