小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷作用機(jī)制的研究進(jìn)展

安海勇 程 光 白俊清

1.河北聯(lián)合大學(xué)附屬醫(yī)院，河北唐山 063000；2.河北聯(lián)合大學(xué)，河北唐山 063000

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷后，局部缺血及炎性刺激等使得小膠質(zhì)細(xì)胞（microglial cells，MC）會(huì)做出迅速反應(yīng)并被激活，呈現(xiàn)出形態(tài)學(xué)與基因表達(dá)等方面的序列變化，表現(xiàn)為增殖、向損傷部位定向遷移、吞噬細(xì)胞碎片及代謝產(chǎn)物并合成分泌具有神經(jīng)元毒性和具有神經(jīng)元營(yíng)養(yǎng)作用的細(xì)胞因子，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)恢復(fù)發(fā)揮重要作用。適度的MC激活在損傷過程中對(duì)CNS 主要發(fā)揮保護(hù)性作用，但當(dāng)損傷嚴(yán)重或損傷因素持續(xù)存在時(shí)，激活的MC分泌細(xì)胞因子、一氧化氮（nitric oxide，NO）等炎性分子產(chǎn)生損傷作用從而參與神經(jīng)功能紊亂的病理發(fā)展過程[1]。然而在損傷因素消退，神經(jīng)系統(tǒng)功能恢復(fù)過程中MC 起著清除組織細(xì)胞碎、代謝產(chǎn)物及抑制并下調(diào)炎癥反應(yīng)的作用[2]。MC 對(duì)損傷因素造成的周圍微環(huán)境變化的迅速反應(yīng)能力以及在炎癥反應(yīng)和先天免疫和獲得性免疫中的重要作用，使其成為了治療多種CNS 損傷疾病的首要的調(diào)節(jié)靶細(xì)胞?，F(xiàn)將近年來MC在中樞神經(jīng)損傷中的作用機(jī)制研究進(jìn)展綜述如下：

1 活化MC 合成與分泌功能

MC 可表達(dá)多種可擴(kuò)散的可溶性因子和酶類轉(zhuǎn)錄本信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）及其產(chǎn)物，在應(yīng)答反應(yīng)中誘導(dǎo)或增加表達(dá)，通過旁分泌及自分泌等作用與其他細(xì)胞發(fā)生信號(hào)傳遞，在炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。這些可溶性分子包括細(xì)胞因子類、趨化因子類、營(yíng)養(yǎng)因子類和小分子炎癥調(diào)節(jié)物質(zhì)如前列腺素類等以及 NO 和活性氧（reactive oxygen species，ROS），在病理過程中發(fā)揮保護(hù)和損傷的雙重性作用。

活化MC 表達(dá)的細(xì)胞因子有白細(xì)胞介素類（IL）如IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-15，腫瘤壞死因子（TNF）類如 TNF-α、TNF-β，趨化因子類如單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1/CCL2）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白質(zhì)1α （macrophage inflammatory protein-1α，MIP-1α/CCL3）、MIP-1β/CCL4、MIP-2α/CXCL2、RANTES/CCL5（regulated upon activation normal T cell expressed and secreted）、fractalkine/CX3CL1、干擾素誘導(dǎo)蛋白 10（interferon inducible protein-10，IP-10/CXCL10）、IL-8/CXCL8[3-5]，營(yíng)養(yǎng)因子類如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（neurotrophin，NT）-3、神經(jīng)生長(zhǎng)因子 （verve growth factor，NGF）、 腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF） 和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子 （glial-derived neurotrophic factor，GDNF）、胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅰ （insulin-like growth factor-Ⅰ，IGF-Ⅰ）和堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 （basic fibroblast growth factor，bFGF）[6]，小分子脂質(zhì)炎癥介質(zhì)如前列腺素類（prostaglandins，PGs）如 PGD2、PGE2、PGF2α、血栓素 B2 和白三烯B4 等[2，7]?；罨疢C 在細(xì)胞因子和刺激因素作用下可誘導(dǎo)表達(dá)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶 （inducible nitric oxide synthase，iNOS/NOS2），從而產(chǎn)生 NO，而 NO 可造成神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷，但人類MC 是否表達(dá)iNOS 和產(chǎn)生NO 存在爭(zhēng)議，Kim 等[4]報(bào)道人類胚胎MC 在正常及活化條件下均不表達(dá)iNOS 和產(chǎn)生NO，而由星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)，但Hill 等[8]證實(shí)在人類多發(fā)性硬化癥（multiple sclerosis，MS）患者NCS 損傷部位大部分MC 表達(dá)iNOS，而星形膠質(zhì)細(xì)胞僅在損傷邊緣區(qū)偶爾表達(dá)iNOS。MC 在CNS 損傷和阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）等病理?xiàng)l件下，還增加表達(dá)NADPH 氧化酶gp91phox（NOX2）膜結(jié)合催化亞單位而增加NADPH 氧化酶活化，產(chǎn)生超氧陰離子（superoxide anion，O2－）從而增加超氧化物和 ROS 的產(chǎn)生[9-11]。MC同時(shí)還表達(dá)多種受體通過旁分泌和自分泌與相應(yīng)配體因子作用調(diào)節(jié)自身活動(dòng)，在CNS 疾病過程中發(fā)揮著重要作用[3-4]。

2 活化MC 吞噬作用

MC 作為CNS 主要的吞噬細(xì)胞，在清除組織代謝產(chǎn)物、凋亡細(xì)胞、受損壞死的組織和細(xì)胞碎片、異常表達(dá)的致病性蛋白產(chǎn)物如β-淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）以及CNS侵襲的病原微生物等物質(zhì)中發(fā)揮著重要作用[3]。MC 表達(dá)多種吞噬性受體，包括清道夫受體CD36、CD47 和β1 整聯(lián)蛋白（β1integrin，Itgb1），巨噬細(xì)胞清道夫受體 A 類（macrophage scavenger receptor class A，SR-A）和 B 類（SR-B），高度聚糖化作用終產(chǎn)物受體（receptor for advanced glycation end products，RAGE），甲酰肽受體（formyl peptide receptor，F(xiàn)PR）和經(jīng)典的吞噬性受體免疫球蛋白G Fc 段受體（Fc receptor for immunoglobulin G，F(xiàn)cγR）[11]。這些受體在 AD 患者 CNS小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ中發(fā)揮作用。Aβ1-42 纖維與MC 受體結(jié)合可增加 MC 表達(dá) CD36、CD47、Itgb1 和MSR-A，促進(jìn)MC 對(duì)Aβ纖維的吞噬作用，而寡聚化Aβ1-42（oligomeric Aβ，AβO）與受體結(jié)合后通過FPR2 和核因子kB（nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells，NF-κB）與激活物蛋白-1（activator protein-1，AP-1）信號(hào)通路[12]誘導(dǎo) MC 產(chǎn)生 IL-1β、TNF-α、NO、PGE2 和細(xì) 胞內(nèi) O2－生成，并干擾Aβ1-42 纖維的吞噬，對(duì)AD 病程發(fā)展發(fā)揮重要作用[11]。當(dāng)CNS 損傷、卒中等導(dǎo)致神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞壞死或凋亡時(shí)，死亡細(xì)胞碎片主要被MC 的吞噬作用清除。細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)磷脂酰絲氨酸（phosphatidylserine，PS）生成并暴露于凋亡細(xì)胞表面，凋亡細(xì)胞通過PS 與MC 黏連蛋白受體和CD36 相互作用，從而被MC 吞噬[13]。發(fā)揮吞噬作用中的MC 還表達(dá)一種孤兒受體髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體-2（the triggering receptor expressed on myeloid cells-2，TREM-2）[14]，TREM-2 的表達(dá)可促進(jìn)MC 的吞噬功能并抑制MC促炎因子的表達(dá)。

3 抗原提呈及T 細(xì)胞分化作用

MC 是CNS 有效的抗原提呈細(xì)胞 （antigen presenting cells，APCs），通過表達(dá)的 TLRs（Toll-like receptors）識(shí)別病原體或非己成分即病原體相關(guān)性分子模式 （pathogen-associated molecular patterns，PAMPs）并活化[15]，有效的誘導(dǎo)CNS 浸潤(rùn)T 細(xì)胞增殖和分化，在CNS天然免疫和獲得性免疫中發(fā)揮重要作用[15]，也是神經(jīng)變性疾病如自身免疫性疾病MS 的重要因素；在CNS 損傷發(fā)生時(shí)，MC 還能識(shí)別自身成分即損傷相關(guān)分子模式 （damage-associated molecular patterns，DAMPs）增加炎癥介質(zhì)生成并導(dǎo)致CD4+Th 細(xì)胞的炎癥免疫反應(yīng)而加重神經(jīng)系統(tǒng)損傷[16]。

MC 表達(dá)的TLRs 包括TLR1-9[16]。小膠質(zhì)細(xì)胞TLRs 與相應(yīng)配體結(jié)合后，招募銜接子，通過MyD88（myeloid differ entiation factor 88）依賴或 TRIF（Toll/IL-1 receptor-like（TIR）-domain-containing adapter-inducing interferon-β）依賴的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)[17]。除TLR3 外，所有TLRs 均 可 通 過 招 募 My88， 其 中 TLR1、TLR2、TLR4 和TLR6 還需招募TIRAP/Mal（TIR domain-containing adaptor protein/MyD88 adaptor-like），通過 TIRAP 與 My88 銜接。TLR3 和TLR4 與各自配體結(jié)合后可招募TRIF，TLR4 需招募 TRAM（TRIF-related adaptor molecule）連接其 TIR 結(jié)構(gòu)域和TRIF。這些銜接子的招募觸發(fā)信號(hào)通路的級(jí)聯(lián)反應(yīng)并最終導(dǎo)致 NF-κB、AP-1、IRFs（interferon response factors）等轉(zhuǎn)錄因子的活化轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核內(nèi)，啟動(dòng)炎性因子、Ⅰ型干擾素和趨化因子類等基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[17]。其中細(xì)胞因子IL-12、IL-18 和TNF-α可誘導(dǎo)Th1分化和IFN-γ的產(chǎn)生；趨化因子CCL2、CCL3 和CCL5 可趨化外周T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞向病理情況下的CNS 浸潤(rùn)，促進(jìn)炎癥反應(yīng)發(fā)生。MC在不同TLR 配體激活下增加表達(dá)MHC（major histocompatibility complex）Ⅱ和共刺激分子 CD80（B7-1）、CD86（B7-2）、CD40 和 細(xì) 胞 間 粘 附分 子 1 （intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1），在 MC 向CD4+Th1 細(xì)胞提呈抗原中發(fā)揮重要作用[15]。

在多種病理情況下，MC 增加TRLs 表達(dá)，特別是TLR2和TLR4，這些受體的活動(dòng)及其調(diào)節(jié)的促炎性因子的釋放和CD4+T 細(xì)胞的免疫應(yīng)答參與了這些疾病的病理過程，如CNS 創(chuàng)傷、局部缺血和神經(jīng)退行性變MS 等[16-18]。

4 MC 功能活動(dòng)的調(diào)節(jié)

MC 作為CNS 的防御損傷的第一防線，在CNS 疾病過程中其功能活動(dòng)受多種因素的調(diào)節(jié)和影響。MC 通過TLRs、non-TLR 受體（包括 C-type lectin receptors （CLRs），retinoic-acid-inducible gene Ⅰ （RIG-I）-like helicase receptors （RLHs）， the receptor for advanced glycation end products，RAGE）和胞漿核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體（nucleotide-binding oligomerization domain （NOD）-like receptors，NLRs）[19]等模式識(shí)別受體（pattern recognition receptors，PRRs） 識(shí)別 PAMPs 和 DAMPs，TLRs 通過招募并銜接MyD88、TRIF 啟動(dòng)下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)最終導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子活化，隨后誘導(dǎo)促炎癥因子基因表達(dá)產(chǎn)生TNF-α、IL-1β和IL-12 等細(xì)胞因子，以及趨化因子類、蛋白酶類、和氧化還原蛋白酶類等；NLRs 通過招募凋亡相關(guān)點(diǎn)樣蛋白ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a CARD）和 caspase-1 構(gòu)成炎癥復(fù)合體 （inflammasome），裂解pro-IL-1β和pro-IL-18 使其轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘腎L-1β和IL-18[20-21]。MC迅速的應(yīng)答反應(yīng)以及周圍細(xì)胞包括局部浸潤(rùn)的外周T 細(xì)胞等淋巴細(xì)胞釋放的細(xì)胞活性因子導(dǎo)致CNS 經(jīng)典的防御反應(yīng)?；罨慕?rùn)Th1 細(xì)胞以分泌的IFN-γ誘導(dǎo)MC 轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂休^強(qiáng)吞噬和抗原提呈能力的殺傷性巨噬細(xì)胞樣MC，發(fā)揮清除感染或損傷的神經(jīng)組織，替換損失和受損傷細(xì)胞以及重建受破壞的細(xì)胞外基質(zhì)作用以保存并維持CNS 正常組織的穩(wěn)態(tài)。然而MC 在發(fā)揮防御作用同時(shí)其釋放的促炎癥因子會(huì)對(duì)周圍正常組織細(xì)胞造成副損傷（bystander injury or secondary excitotoxic damage）[22]，CNS 損傷導(dǎo)致的MC 的過度活化以及AD 等慢性炎癥中過度延長(zhǎng)的MC 活化是導(dǎo)致神經(jīng)損傷的重要因素。因此調(diào)節(jié)MC 功能活動(dòng)，抑制其過度活化和釋放促炎癥反應(yīng)因子的經(jīng)典活化，促進(jìn)MC 組織保護(hù)和修復(fù)功能成為治療CNS 疾病中備受關(guān)注的治療靶點(diǎn)。

MC 的活化和功能活動(dòng)中存在著多種調(diào)節(jié)機(jī)制調(diào)節(jié)其功能。MC 活化分泌促炎性分子的同時(shí)可表達(dá)IL 受體拮抗劑如IL-1Ra，IL-1Ra 為IL-1 受體家族的可溶性無功能配體，通過競(jìng)爭(zhēng)IL-1 受體而降低其促炎癥信號(hào)[23]。MC 還表達(dá)無功能IL-1 受體Ⅱ型（IL-1RⅡ），可與IL-1α/β結(jié)合而不觸發(fā)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，同時(shí)MC 還能表達(dá)抗炎因子IL-10 及其受體IL-10R，通過自分泌負(fù)反饋?zhàn)饔靡种蒲装Y反應(yīng)[4]。

IL-4、IL-13、IL-10 和TGF-β 等抗炎因子各自均可在CNS 內(nèi)由MC 或其他神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞或在某些情況下由神經(jīng)元產(chǎn)生，這些抗炎因子可調(diào)節(jié)MC 的應(yīng)答反應(yīng)活動(dòng)，誘導(dǎo) MC“替代激活反應(yīng)（alternative activation）”和“獲得性鈍化反應(yīng)（acquired deactivation）”[24]，活化的 MC 吞噬凋亡細(xì)胞后也誘導(dǎo)自身功能的轉(zhuǎn)化[2]，抑制 iNOS、IL-1β、IL-12 和INF-α等炎性因子產(chǎn)生，增加TGF-β和IL-10 等抗炎因子的釋放，增加精氨酸酶1（arginase 1，AG1）、凝集素Ym1（Chi3-L3）等修復(fù)基因表達(dá)[9]，增加表達(dá)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子類如IGF-Ⅰ、NGF，增加MC 表面吞噬受體表達(dá)并抑制MHCⅡ和共刺激分子表達(dá)而抑制其抗原提呈能力，還能通過增加激活JNK 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路增加COX-2 表達(dá)及其產(chǎn)物PGE2、15d-PGJ2 等的產(chǎn)生誘導(dǎo)活化MC 凋亡，從而抑制MC 促炎癥反應(yīng)和過度激活，促進(jìn)MC 組織修復(fù)功能。

5 MC 治療靶向及前景

MC 作為CNS 防御第一線的免疫細(xì)胞在防御損傷，介導(dǎo)天然免疫和調(diào)節(jié)獲得性免疫中發(fā)揮重要作用，而MC 的過度激活和功能失調(diào)造成的繼發(fā)損傷和參與病理過程也是導(dǎo)致CNS 疾病的重要機(jī)制，使得MC 成為研究CNS 疾病的重要靶點(diǎn)。鑒于近年來研究證據(jù)表明的MC 在CNS 疾病中的神經(jīng)元保護(hù)和損傷的雙重作用，在CNS 疾病治療中MC 在其過度活化并參與病理損傷同時(shí)可能具有的在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、組織修復(fù)和可能的保護(hù)作用不能忽視。因此，選擇最佳的治療窗口期，早期降低MC 過度應(yīng)答反應(yīng)使其限制在適度活化而不再產(chǎn)生有害作用，或抑制過度活化MC 的損害作用，增強(qiáng)CNS 保護(hù)作用，而非完全的消除MC應(yīng)答反應(yīng)將是CNS 疾病理想的治療手段。

根據(jù)MC 在疾病中作用機(jī)制，已有多個(gè)作用環(huán)節(jié)備受關(guān) 注，例如嘌 呤型 受體 P2X7 受體[5，25]、NADPH 氧化酶pg91phox[9]、過氧化物酶體增生物激活受體γ（peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ）[26]等在 CNS 損傷中發(fā)揮的關(guān)鍵性保護(hù)或損傷性作用成為今年研究的熱點(diǎn)。但在不同報(bào)道文獻(xiàn)中MC 受體表達(dá)的具體作用仍存在矛盾和爭(zhēng)議，例如P2X7 受體。MC 嘌呤型受體P2X7-Egr（early growth response，Egr）因子信號(hào)途徑抑制脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）活化的小膠質(zhì)細(xì)胞 iNOS 表達(dá)和NO 產(chǎn)生，從而對(duì)神經(jīng)元存在的保護(hù)作用[25]，并且病理?xiàng)l件下細(xì)胞外ATP 可通過P2X7R 刺激MC 產(chǎn)生的內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酸酰甘油酸酯 （2-arachidonoylglycerol，2-AG）而對(duì)CNS 產(chǎn)生保護(hù)作用[27]。相反，有研究報(bào)道高濃度ATP卻可以通過P2X7 誘導(dǎo)iNOS 增加NO 生成而產(chǎn)生神經(jīng)元損傷作用[28]。低溫處理或預(yù)處理的應(yīng)用在CNS 創(chuàng)傷和缺血性損傷中的神經(jīng)元保護(hù)作用已得到廣泛證實(shí)[29]，從而受到越來越多的重視，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)低溫處理后增加MC 吞噬功能和抑制MC 促炎癥因子如IL-1β、IL-6、TNF-α等的產(chǎn)生[30]。

今后更加深入研究和了解MC 的功能活動(dòng)與變化過程的分子機(jī)制，對(duì)實(shí)現(xiàn)以小膠質(zhì)細(xì)胞為靶向的CNS 疾病的治療具有重要指導(dǎo)價(jià)值。

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