磁共振灌注成像在經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)中終末點(diǎn)判斷的應(yīng)用分析

姜 璐 劉瑞寶

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院介入科，黑龍江哈爾濱 150040

肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我國常見的惡性腫瘤之一，肝癌的治療，尤其小HCC，仍以手術(shù)切除為主[1]，但肝癌切除率及肝移植率不到30%[2]。經(jīng)肝動脈化療栓塞術(shù)（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可引起腫瘤細(xì)胞不同程度的細(xì)胞壞死及凋亡，已成為不能切除的HCC患者治療的有效和首選方法[3]，其治療是基于正常肝組織和腫瘤組織不同的血液供應(yīng)。由于肝臟為雙血供器官，且由于腫瘤邊緣部分門脈側(cè)枝參與供血、供血血管很難被完全栓塞、已栓塞血管部分再通、栓塞后側(cè)支供血形成及潛在交通支開放等原因，導(dǎo)致經(jīng)TACE治療后多數(shù)病灶內(nèi)仍有殘存的腫瘤細(xì)胞。因此，早期正確判斷TACE術(shù)中栓塞程度對于判斷TACE術(shù)后療效及指導(dǎo)下一步治療有重要意義和作用。隨著MR掃描速度與分辨率的提高以及諸多傳統(tǒng)、新序列的成熟應(yīng)用，在TACE術(shù)中監(jiān)測中具有重要的價(jià)值。TACE術(shù)中MRI檢查方法:

1 磁共振灌注加權(quán)成像

磁共振灌注加權(quán)成像 （perfusion-weighted imaging，PWI）的原理是通過檢測時(shí)間-信號強(qiáng)度的改變、灌注圖及灌注達(dá)峰值時(shí)間（time to peak，TTP）圖和值、最大信號下降斜率（maximum slope of decrease，MSD）圖和值等相關(guān)參數(shù)得到腫瘤術(shù)后組織微血管灌注信息，從而達(dá)到了解腫瘤局部血流動力學(xué)及評價(jià)微循環(huán)狀態(tài)的目的。

國內(nèi)PWI主要應(yīng)用于TACE術(shù)后療效的評估。近來，PWI技術(shù)已廣泛應(yīng)用于腹部成像，并能夠重建相應(yīng)的肝血容量圖（rHBV圖）。MRI灌注圖在檢測TACE術(shù)后殘留腫瘤組織的灌注方面很有價(jià)值。TACE的療效可以通過比較術(shù)前、術(shù)后rHBV圖的灌注差異而評估。TACE術(shù)前所有的腫瘤組織因微血管分布豐富，除壞死區(qū)域，在rHBV圖上其他部分均表現(xiàn)為高灌注（由于瘤內(nèi)微血管形成），相應(yīng)動脈造影顯示為富血供；術(shù)后大多數(shù)腫瘤都表現(xiàn)為明顯的低灌注，在信號強(qiáng)度-時(shí)間曲線上腫瘤顯示暫時(shí)信號回落，一旦對比劑重分布至胞外間隙，信號回落消失，TACE術(shù)后血流灌注明顯減少，多數(shù)腫瘤表現(xiàn)為灌注減低，即血流灌注減低。HCC不同供血情況與其分化程度及大小有關(guān)，HCC為富血供，碘油沉積相對均勻完整，提示腫瘤完全壞死及預(yù)后較好；反之，則說明腫瘤組織壞死不完全及預(yù)后較差[4]。

2 經(jīng)動脈磁共振灌注成像

經(jīng)動脈磁共振灌注成像（transcatheter intraarterial perfusion magnetic resonance，TRIP MR）能夠客觀地監(jiān)測腫瘤的灌注改變[5]，是通過導(dǎo)管定向的向腫瘤組織內(nèi)注射對比劑，通過注射小劑量對比劑來減少獲得圖像的時(shí)間，并且允許在治療的同時(shí)完成一系列動態(tài)的掃描過程[5]。進(jìn)一步說對于僅僅一根肝動脈供血的腫瘤組織，定向的通過導(dǎo)管輸送靶向藥物可以簡化藥代動力學(xué)的分析[5]。TRIP可以監(jiān)測特定區(qū)域的動脈灌注情況，因此它能夠更特異地顯示腫瘤的供血?jiǎng)用}，如果在TACE術(shù)前行TRIP并沒有顯示腫瘤組織出現(xiàn)灌注，那么行TACE治療的療效將不甚理想，這就提示介入科醫(yī)生該血管并非腫瘤的供血血管，應(yīng)該改變導(dǎo)管的位置[6]，應(yīng)用于術(shù)后，可以評估TACE的療效及早期腫瘤復(fù)發(fā)的監(jiān)測。

現(xiàn)在，國外部分文獻(xiàn)報(bào)道TRIP MR應(yīng)用于TACE術(shù)中的監(jiān)測[6]及終末點(diǎn)的判斷[7]，并可收集動脈灌注對比劑后連續(xù)動態(tài)對比增強(qiáng)的MR圖像[8-9]，允許定量化計(jì)算生理水平的腫瘤灌注情況對應(yīng)的函數(shù)內(nèi)變化[10]。磁共振動態(tài)增強(qiáng)掃描（DCE-MRI）和TRIP均可以監(jiān)測腫瘤的灌注改變，傳統(tǒng)DCE-MRI和PWI主要采用的是靜脈內(nèi)注射對比劑，TRIP是采用動脈內(nèi)選擇性的通過導(dǎo)管定向注射釓對比劑的方法，應(yīng)用小劑量對比劑使對比劑可以更快速地分配至腫瘤組織[7,11]，而DCE-MRI和PWI只是應(yīng)用對比劑顯示腫瘤組織灌注情況，無法識別其根源[12]。在TACE術(shù)中一般采用股動脈內(nèi)經(jīng)導(dǎo)管定向注射對比劑，其主要目的是監(jiān)測術(shù)中腫瘤壞死的程度及范圍，并能顯示推注的化療藥物在抵達(dá)腫瘤前的分配情況[7]，從而進(jìn)一步指導(dǎo)手術(shù)終末點(diǎn)的判斷。目前該技術(shù)在國內(nèi)應(yīng)用甚少，國外應(yīng)用技術(shù)也不是很成熟，且TACE術(shù)中監(jiān)測多采用TRIP與數(shù)字剪影 （digital subtraction angiography，DSA）兩者結(jié)合的方法[7]。DSA 可以明確顯示治療后腫瘤血管、側(cè)支循環(huán)供血、動靜脈分流等有關(guān)腫瘤血供的動態(tài)變化；還可以根據(jù)擬觀察血管的不同，將導(dǎo)管選擇性置于肝動脈、脾動脈或腸系膜上動脈等，尋找側(cè)支供血并對腫瘤作進(jìn)一步治療[13]，操作方便，因此在臨床上得到廣泛的應(yīng)用，但DSA具有相對主觀性（與介入科醫(yī)生的操作相關(guān)性大），不能良好地反映腫瘤灌注情況[14]。目前國外的很多學(xué)者都開始了TRIP MR的研究，但是一方面沒能得出理想可行的結(jié)論，另一方面此方法要求在TACE術(shù)中將患者在MRI及DSA設(shè)備之間傳遞，對患者身體素質(zhì)的要求較高，年老體弱或者危重的患者很難配合，對設(shè)備的要求相對較高，且相對延長手術(shù)時(shí)間[7]，國內(nèi)臨床應(yīng)用困難較大。因此將兩種方法結(jié)合，可以更好地監(jiān)測TACE術(shù)中腫瘤栓塞的程度及腫瘤側(cè)枝血供，對術(shù)者具有一定的指導(dǎo)作用。國外也有文獻(xiàn)報(bào)道TRIR與DSA結(jié)合判斷TACE術(shù)最優(yōu)終末點(diǎn)，同時(shí)也將兩者進(jìn)行比較，兩種方法有各自的優(yōu)勢，也有各自的局限性，為了相互彌補(bǔ)可以將客觀的TRIP逐漸地應(yīng)用于手術(shù)終末點(diǎn)的判斷[7,12]。之前有報(bào)道將動脈造影SACE分級標(biāo)準(zhǔn)作為判斷栓塞終末點(diǎn)的依據(jù)[7]，但因其具有主觀性及差異性未得到理想的結(jié)果。SACE分級標(biāo)準(zhǔn)可以將低栓塞水平與中、高栓塞水平較好地區(qū)分開來，且可以預(yù)測TACE術(shù)后生存情況，但其分辨率較低，對于單獨(dú)的完全灌注減低的病灶，該標(biāo)準(zhǔn)的精確度也較差，作為TACE術(shù)中栓塞終末點(diǎn)的分級標(biāo)準(zhǔn)其不包含一個(gè)客觀評定內(nèi)容，因此在TACE術(shù)中監(jiān)測的應(yīng)用上具有一定的困難[15]，且SACE分級標(biāo)準(zhǔn)也同樣僅限于評估單根供血血管，無法評估側(cè)枝供血的血管[12]，但目前并沒有提出一個(gè)更完善的標(biāo)準(zhǔn)，因此該標(biāo)準(zhǔn)仍被臨床普遍接受。目前普遍認(rèn)可的手術(shù)最佳終末點(diǎn)為前進(jìn)（或順進(jìn)）血流的停滯、將要達(dá)到停滯或反流，此標(biāo)準(zhǔn)的判斷與術(shù)者的主觀判斷及手術(shù)經(jīng)驗(yàn)關(guān)系較密切，有文獻(xiàn)報(bào)道提出將要達(dá)到停滯的水平對TACE術(shù)相對安全[16]。因?yàn)檠魍稍黾佣拘?、?dǎo)致缺氧，缺氧又可以誘導(dǎo)1α因子的表達(dá)，也可以導(dǎo)致腫瘤組織顯著增殖[6-7]。栓塞的程度對術(shù)后療效也有很大程度的影響，栓塞不完全，對腫瘤的治療效果不理想，甚至無法達(dá)到治療的目的，很可能導(dǎo)致腫瘤的復(fù)發(fā)；過度栓塞和反復(fù)栓塞會加速相應(yīng)動脈的阻塞及肝臟功能的失代償甚至導(dǎo)致肝臟衰竭，同時(shí)潛在的誘導(dǎo)腫瘤血管相應(yīng)因子的表達(dá)、增加腫瘤復(fù)發(fā)的可能性[10]，過度栓塞亦可以引起缺血性疼痛，其可以延長患者TACE術(shù)后的在院治療時(shí)間及復(fù)發(fā)可能，如果手術(shù)最佳終末點(diǎn)可以確定并且客觀特異的適用于每一個(gè)患者，那么不僅可以使術(shù)后疼痛明顯減輕，也可以提高TACE術(shù)的成功概率，但由于該技術(shù)還處于研究階段，其對完全灌注的腫瘤病灶的測量顯示十分不理想[12]。綜上，TACE終末點(diǎn)的判斷至關(guān)重要，但至今還沒有一個(gè)公認(rèn)的、理想的結(jié)論。

TRIP具有相對客觀性，在TACE術(shù)中可以監(jiān)測腫瘤組織灌注反復(fù)的變化過程[9]，但僅限于肝動脈供血的部分，對于其側(cè)枝循環(huán)供血及門脈供血無法顯示[6]，其次，其無法辨別推注的化療藥物所產(chǎn)生的細(xì)胞毒性作用，還是造成的局部缺血[6]。

3 4D經(jīng)動脈磁共振灌注成像

4D經(jīng)動脈磁共振灌注成像 （4D TRIP-MR）即在3D TRIP-MR的基礎(chǔ)上完成，能夠進(jìn)行一系列反復(fù)的3D容積灌注成像，同時(shí)包括精確地劃定高周波區(qū)域（B1），動態(tài)的組織縱向弛豫率（R1）的測定[16]。4D成像首先進(jìn)行多層螺旋2D軸位及冠狀位的TSE T2W及軸位GRE T1W序列的掃描，當(dāng)然以上序列都必須覆蓋整個(gè)腫瘤組織，進(jìn)行以上序列的目的是保證最佳層面位置的連續(xù)采集，之后進(jìn)行3D TRIP MR掃描，以獲得基線水平的3D R1、B1圖，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行3D GRE序列的掃描，通過調(diào)整偏轉(zhuǎn)角獲得動態(tài)4D R1圖，最后應(yīng)用2D T1W CE （contrast enhanced）-GRE軸位掃描。

4D TRIP-MR主要通過精確測定灌注區(qū)域，動態(tài)組織的縱向弛豫時(shí)間的計(jì)算，肝動脈血流量（F）及肝臟的組織密度（ρ）等相關(guān)參數(shù)經(jīng)后處理系統(tǒng)得到腫瘤術(shù)中動態(tài)的組織微血管灌注信息，能夠明確地顯示動態(tài)下腫瘤組織與周圍血管的供血關(guān)系，且能觀察到整個(gè)腫瘤組織不同部位的供血情況[10]。4D TRIP-MR能夠提供實(shí)時(shí)的空間圖像，進(jìn)行腫瘤組織的容積評估及整個(gè)覆蓋區(qū)域的顯示，而且它能夠?qū)ACE術(shù)前及術(shù)后的圖像進(jìn)行融合[17]，可以較好地比較手術(shù)前后腫瘤組織的灌注改變。在TACE術(shù)中4D TRIPMRI可反復(fù)進(jìn)行灌注成像且受呼吸運(yùn)動的影響相對較小，對比劑的注射也具有注射劑量小、可控性的特點(diǎn)，無需測量動脈輸入功能，對后續(xù)的定量灌注分析有一定的幫助[10]。該技術(shù)可客觀的、定量性地監(jiān)測TACE術(shù)中腫瘤的灌注改變，即該技術(shù)不僅可以顯示腫瘤供血血管的分配情況，還可以將腫瘤灌注減低定量化（得到腫瘤灌注減低百分率），4D TRIP-MR在監(jiān)測腫瘤灌注情況時(shí)允許多重連續(xù)的測量，從而使信號飽和度及掃描過程中等待的時(shí)間最小化，可以減少對比劑的大量累積縮短對比劑的廓清時(shí)間[12]，其相應(yīng)參數(shù)的Fρ圖可以提供術(shù)中局限性容積覆蓋的靶向治療區(qū)域的灌注信息，將Fρ圖與T2解剖圖像相融合，可以更形象直觀地看到腫瘤內(nèi)部、邊緣的構(gòu)成及其與周圍正常肝臟組織的關(guān)系[12]，對術(shù)中指導(dǎo)栓塞部位有一定的意義。

定量化4D TRIP-MR除具備非定量4D TRIP-MR的功能，在TACE能夠直觀地看到腫瘤灌注反應(yīng)與治療學(xué)結(jié)果的關(guān)系，并深入到腫瘤內(nèi)部觀察其動態(tài)供血情況及術(shù)中腫瘤灌注改變，從而對觀察和促進(jìn)TACE終末點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化有一定的指導(dǎo)作用，并能特異性的針對潛在腫瘤組織灌注減低來優(yōu)化TACE的手術(shù)過程[10]。

Jin等[15]將定量化4D TRIP-MR與動脈造影的SACE分級標(biāo)準(zhǔn)之間的一致性進(jìn)行了相關(guān)研究，得出定量化4D TRIP-MR與SACE分級標(biāo)準(zhǔn)具有顯著的一致性，并且在放射線醫(yī)師之間同樣具有很好的一致性。SACE分級標(biāo)準(zhǔn)具有主觀性及差異性的局限性，缺乏相應(yīng)的客觀標(biāo)準(zhǔn)，使其在臨床應(yīng)用上受到限制，定量化4D TRIP-MR可以與主觀的SACE分級標(biāo)準(zhǔn)結(jié)合應(yīng)用，因其具有較高的分辨率及精確性，可以在TACE術(shù)中更好地輔助SACE分級標(biāo)準(zhǔn)給術(shù)者提供更準(zhǔn)確的栓塞終末點(diǎn)信息，更好地指導(dǎo)手術(shù)進(jìn)程。

當(dāng)然，無論是TRIP-MR還是4D TRIP-MR在應(yīng)用過程中都存在一些局限性。首先，在監(jiān)測過程中導(dǎo)管處于腫瘤供血?jiǎng)用}中，作為異物，它會影響動脈的流動，對于一些相對細(xì)小的動脈可能會被堵塞，將導(dǎo)管撤出之后也會導(dǎo)致腫瘤組織永久的灌注改變[18]。其次，因?yàn)門RIP MR是具有一定頻率的動態(tài)的連續(xù)掃描，因此對比劑注射的劑量要掌握準(zhǔn)確，根據(jù)病灶的大小及相應(yīng)肝段、葉的體積準(zhǔn)確計(jì)算出對比劑的注射劑量[18]，這樣才能夠獲得最高質(zhì)量的圖像，才能更好地指導(dǎo)臨床。

本文還有很多的不足的地方，國內(nèi)尚沒有該方向的文獻(xiàn)報(bào)道，國外的文獻(xiàn)報(bào)道數(shù)也相對很少，因此沒有對TRIP-MR及4D TRIP-MR的成像原理沒有進(jìn)行深入細(xì)致的解釋，缺乏有力的理論依據(jù)。由于文中提到的一些局限性，該技術(shù)在國外也沒有廣泛的臨床應(yīng)用，且其操作復(fù)雜，對設(shè)備要求高，使得該技術(shù)在臨床應(yīng)用受到限制，但在TACE術(shù)中監(jiān)測及術(shù)后的療效評估仍具有重要的價(jià)值。希望在不久的將來該技術(shù)能夠應(yīng)用于臨床，以更好地指導(dǎo)臨床治療。

[1]Cha C，DeMatteo RP，Blumgart LH.Surgery and ablative therapy for hepatocellular carcinoma[J].Clin Gastroenterol，2002，35:130.

[2]Tang ZY.Hepatocellular carcinoma-cause，treatment and metastasis[J].World J Gastroenterol，2001，7:445.

[3]Comfier JN，Thomas KT，Chari RS.Management of hepatocellular carcinoma[J].Gastrointest Surg，2006，10:761-780.

[4]Zhao JG，F(xiàn)eng GS，Kong XQ.Assessment of hepatocellular carcinoma vascularity before and after transcatheter arterial chemoembolization by using first pass perfusion weighted MR imaging[J].World Journal of Gastroenterology，2004，10（8）:1152-1156.

[5]Wang D，Bangash AK，Rhee TK.Liver tumors:monitoring embolization in rab-bits with VX2 tumors-transcatheter intraarterial first-pass perfusion MR imaging[J].Radiology，2007，245:130-139.

[6]Andrew C，Larson，Dingxin W，et al.Transcatheter intraarterial perfusion:MR monitoring of chemoembolization for hepatocellular carcinoma-feasibility of initial clinical translation[J].Radiology，2008，246（3）:964-971.

[7]Robert J，Lewandowski MD，Dingxin W.A comparison of chemoembolization endpoints using angiographic versus transcatheter intraarterial perfusion/MR imaging monitoring[J].Vasc Interv Radiol，2007，18:1249-1257.

[8]Larson AC，Wang D，Atassi B.Transcatheter intraarterial perfusion:MR monitoring of chemo-embolization for hepatocellular carcinomafeasibility of initial clinical translation[J].Radiology，2008，246:964-971.

[9]Gaba RC，Wang D，Lewandowski RJ.Four-dimensional transcatheter intra-arterial perfusion MR imaging for monitoring chemoembolization of hepatocellular carcinoma:preliminary results[J].Vasc Interv Radiol，2008，19:1589-1595.

[10]Dingxin W，Brian JBA，Robert J，et al.Quantitative 4D transcatheter intraarterial perfusion MRI for monitoring chemoembolization of hepatocellular carcinoma [J].Journal of Magnetic Resonance Imaging，2010，31:1106-1116.

[11]Yan FH，Zhou KR，Cheng JM.Role and limitation of FMPSPGR dynamic contrast scanning in the follow-up of patientswith hepatocellular carcinoma treated by TACE[J].World J Gastroenterol，2002，8:658.

[12]Johnathan C，Chung MD，Dingxin Wang PhD.Four-dimensional transcatheter intra-arterial perfusion MR imaging before and after uterine artery embolization in the rabbit VX2 tumor model[J].Magn Reson Imaging，2010，31（5）:1137-1143.

[13]Chen FM，Jiao XD，Du F.Correlation of the appearances of DSA with VEGF expression and its elinical significance in patients with primary hepatocellular carcinoma Chinses-German [J].Clin Oncol，2006，5（4）:257-260.

[14]Lewandowski RJ，Wang D，Gehl J.A comparison of chemoembolization endpoints using angiographic versus transcatheter intraarterial perfusion/MR imaging monitoring[J].Vasc Interv Radiol，2007，18:1249-1257.

[15]Brian JBA，Dingxin W，Robert J.Quantitative 4D transcatheter intraarterial perfusion MR imaging as a method to standardize angiographic chemoembolization endpoints [J].AJR Am J Roentgenol，2011，197（5）:1237-1243.

[16]Larson AC，Rhee TK，Deng J.Comparison between intravenous and intraarterial contrast injections for dynamic 3D MRI of liver tumors in the VX2 rabbit model[J].Magn Reson Imaging，2006，24:242-247.

[17]Ron C，Gaba MD，Dingxin Wang MS，et al.Four-dimensional transcatheter intraarterial perfusion mr imaging for monitoring chemoembolization of hepatocellular carcinoma:preliminary results[J].Vasc Interv Radiol，2008，19:1589-1595.

[18]Dingxin W，Sumeet V，Richard T.Four-dimensional transcatheter intraarterial perfusion （TRIP）-MRI for monitoring liver tumor embolization in VX2 Rabbits[J].Magnetic Resonance in Medicine，2008，60:970-975.