假體乳房重建術(shù)（隆乳術(shù)）后包膜攣縮及其與感染相關(guān)性研究進(jìn)展

湯 琦 黃云超

1.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院乳腺病科，云南昆明 650118；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院胸心血管外科，云南昆明 650118

隨著乳腺整形外科技術(shù)的發(fā)展，隆乳材料的應(yīng)用已發(fā)展得越來越成熟。但假體置入乳房重建術(shù)后包膜攣縮一直是乳房整形最常見的并發(fā)癥[1]。感染、術(shù)后血腫、異物殘留（如滑石粉、線頭）、切口類型和置入層次的選擇、假體類型和質(zhì)量、術(shù)中腔隙分離不充分、術(shù)后護(hù)理不規(guī)范等都可能是造成包膜攣縮的潛在原因[2]。其中，感染尤其是表皮葡萄球菌引起的亞臨床感染被認(rèn)為是包膜攣縮重要原因之一[2]，盡管已受到關(guān)注，但目前國(guó)內(nèi)關(guān)于外此方面的研究報(bào)道較少。本文就包膜攣縮及其與感染相關(guān)性的研究和防治進(jìn)展作一綜述。

1 包膜攣縮

1.1 包膜攣縮的定義

假體置入乳房后，由于機(jī)體對(duì)于異物正常的防御反應(yīng)，其周圍會(huì)形成一個(gè)纖維包膜層。在某些因素的作用下，纖維包膜不斷增生、增厚、過度收縮便稱為包膜攣縮。輕度的攣縮從視覺上無法查別，嚴(yán)重的攣縮可擠壓假體導(dǎo)致假體移位、破裂甚至鈣化，并干擾有效的乳房X線攝片，乳房變硬、外觀扭曲變形、觸痛、皮膚壞死，給患者身心造成巨大痛苦[3-4]。

1.2 包膜攣縮的分級(jí)及評(píng)估方法

臨床最常用的是1980年由Baker提出的分級(jí)法：1級(jí)：不能捫及植入的乳房假體，質(zhì)感柔軟，接近正常乳房。2級(jí)：略可捫及植入的乳房假體，乳房輕度變硬，外形正常，受術(shù)者無不適。3級(jí)：可觸及假體，乳房中等硬度，受術(shù)者有感覺，可能有乳房形態(tài)變化。4級(jí)：乳房高度硬化，伴疼痛，壓之不適等癥狀，乳房外形明顯異常。其缺點(diǎn)是主觀性強(qiáng)，缺乏可重復(fù)性。B超和MRI成像可較為客觀的反應(yīng)包膜厚度、范圍和程度，與臨床Baker分級(jí)相結(jié)合能對(duì)更好的界定包膜攣縮，有一定的臨床推廣價(jià)值[5-6]。另外的方法如乳腺組織可順性測(cè)量法及壓力張力的測(cè)量法。乳腺組織可順性測(cè)量是通過計(jì)算機(jī)AntoPaar系統(tǒng)描繪出的圖像來反映纖維囊攣縮的嚴(yán)重程度，增加了評(píng)價(jià)的客觀性和重復(fù)性[7]；壓力張力的測(cè)量法于1979年由Moree提出，但因受乳房大小、皮下組織的厚度、堅(jiān)硬度等因素影響及價(jià)格昂貴，未得到推廣。

2 包膜的結(jié)構(gòu)

包膜是假體周圍的創(chuàng)面生理性的愈合過程，是機(jī)體無法通過吞噬細(xì)胞消滅異物為隔離異物而產(chǎn)生的一種復(fù)雜及必然的正常的保護(hù)性生理反應(yīng)。戴霞等[8]建立的SD大鼠模型發(fā)現(xiàn)，置入的硅膠片周圍的包膜形成是一個(gè)起初以急性炎癥反應(yīng)為特征，隨著纖維包膜的形成、漸厚，炎性細(xì)胞逐漸減少，成纖維細(xì)胞逐漸增多的過程。

2.1 光鏡下結(jié)構(gòu)

包膜分為致密層和疏松層。致密層為包膜的內(nèi)層，結(jié)構(gòu)致密，含有大量成纖維細(xì)胞和膠原纖維，膠原纖維與假體表面平行、排列規(guī)則。致密層又根據(jù)成纖維細(xì)胞和膠原纖維的分布特點(diǎn)，進(jìn)一步分為細(xì)胞層及細(xì)胞纖維層。細(xì)胞層為致密層的內(nèi)層，由緊密排列的成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞和少量膠原纖維構(gòu)成；細(xì)胞纖維層為致密層的外層，為大量排列致密的膠原纖維，其間散布成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞及毛細(xì)血管。疏松層為包膜的外層，主要由疏松結(jié)締組織構(gòu)成，散有不成熟的成纖維細(xì)胞、炎性細(xì)胞（如淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、吞噬細(xì)胞），并可見較多的毛細(xì)血管和發(fā)育良好的小動(dòng)、靜脈。此外，Moyer KE等[1]最新的研究發(fā)現(xiàn)，光鏡下，未攣縮或輕度攣縮的包膜可見肥大細(xì)胞，攣縮包膜則缺乏肥大細(xì)胞，偏振光鏡下觀察到取而代之的是合并成厚電纜線樣結(jié)構(gòu)的膠原纖維束。利用熒光顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞呈垂直于長(zhǎng)軸取向，數(shù)量與包膜攣縮的程度相關(guān)，提示螺旋結(jié)構(gòu)可使這些電纜線樣的膠原纖維束更加緊密，這樣的機(jī)構(gòu)越多，包膜攣縮程度越嚴(yán)重。

2.2 電鏡下結(jié)構(gòu)

利用電鏡觀察，在包膜內(nèi)面可以看到不規(guī)則的“火山口”樣凹陷，包膜的膠原纖維排列成多層復(fù)合排列，在包膜的內(nèi)面有一層超薄的血管網(wǎng)層，Rubino等[9]認(rèn)為該層可能是包膜發(fā)生和發(fā)展的主要結(jié)構(gòu)。攣縮包膜中可有滑液產(chǎn)生，滑液是否是正常組織和攣縮包膜的一種過渡狀態(tài)，其臨床重要性如何，目前并不十分清楚[10]。

3 假體乳房重建術(shù)（隆乳術(shù)）后的感染

3.1 乳腺的微生物學(xué)表現(xiàn)

人類的乳腺組織并不是一個(gè)無菌的解剖結(jié)構(gòu)，正常人乳頭乳暈處可見多種細(xì)菌，包括表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、鏈球菌、棒狀桿菌、腸球菌、真菌等。寄居的正常菌群和人體之間通常保持著一定的生態(tài)平衡。Courtiss EH（1979年）等對(duì)將要接受隆乳術(shù)的24例受術(shù)者的乳腺導(dǎo)管沖洗液進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)，其中16例（67%）為表皮葡萄球菌，2例枯草芽孢桿菌以及2例類白喉?xiàng)U菌。Thornton JW（1988 年）等報(bào)道對(duì)59 例將要進(jìn)行隆乳術(shù)和乳房縮小術(shù)的乳房標(biāo)本行細(xì)菌學(xué)檢查，53%的病例標(biāo)本培養(yǎng)為凝固酶陰性葡萄球菌，另外有類白喉?xiàng)U菌及乳酸桿菌，芽胞桿菌及β溶血性鏈球菌，厭氧菌培養(yǎng)以痤瘡丙酸桿菌為主，無真菌生長(zhǎng)。

3.2 感染的發(fā)生率

感染是假體植入術(shù)后最主要的并發(fā)癥。隆乳術(shù)的感染發(fā)生率約2.5%，其中1.7%為急性感染，0.8%為慢性感染。乳癌術(shù)后即刻乳房重建術(shù)后感染的發(fā)生率的范圍據(jù)報(bào)道在0～53%[11]。乳房重建患者以及術(shù)前皮膚有瘢痕、因接受腫瘤切除及放療皮膚萎縮患者，均可能由于存在局部皮膚貧血導(dǎo)致術(shù)后發(fā)生感染的機(jī)會(huì)比普通隆乳者的高10倍[12]。腋窩淋巴結(jié)清掃是另一個(gè)引起感染機(jī)率增加的獨(dú)立因素[13]。

保留皮膚的即刻乳房重建術(shù)后的感染較二期重建更常見。Vandeweyer等[14]認(rèn)為術(shù)后化療是其中一個(gè)致使即刻乳房重建術(shù)后感染率增加的因素（10.7% vs 1.5%）。另外一種假設(shè)認(rèn)為，在植入假體之前，即刻乳房重建的術(shù)野極易被寄居于導(dǎo)管及腺體組織的菌群（如表葡菌）污染，而二期重建則可以給機(jī)體一段時(shí)間清除組織的內(nèi)生菌。更重要的是，不同于普通的隆乳術(shù)，乳房重建更容易發(fā)生血腫以及由于手術(shù)范圍廣、術(shù)后皮瓣缺血壞死等原因使得術(shù)口延期愈合，從而增加感染的機(jī)率[11]。

3.3 感染的特點(diǎn)

大部分的急性感染發(fā)生于術(shù)后1個(gè)月內(nèi)。但由于缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于急性感染的發(fā)生時(shí)間很難得到一個(gè)準(zhǔn)確的統(tǒng)計(jì)。急性感染多伴發(fā)熱、疼痛以及皮膚紅斑，B超可提示假體周圍液性暗區(qū)。這些癥狀可發(fā)生于術(shù)后6d至6周（中位時(shí)間10～12d）[11]。而假體作為異物存在于體內(nèi)所引起的感染很大部分常處于靜息期或慢性期，無明顯臨床癥狀。感染通常為醫(yī)源性，院內(nèi)感染菌株對(duì)多種抗生素耐藥，因此診斷困難，有效的治療通常需要去除人工材料及周圍感染組織[15]。

3.4 感染的途徑

乳頭是隆乳過程中最容易導(dǎo)致假體被細(xì)菌污染的感染源[16]。假體通常置放于乳腺腺體后或胸肌后層次，假體與乳腺腺體成分接觸，由于乳腺腺泡是通過各級(jí)導(dǎo)管經(jīng)乳頭和體外相通，理論上并非無菌狀態(tài)[17]。表皮葡萄球菌是存在于正常乳腺腺體和導(dǎo)管內(nèi)的條件致病菌群，假體（生物材料）的植入增加了細(xì)菌入侵宿主途徑，手術(shù)中很可能通過患者的乳頭、皮膚或因?yàn)樾g(shù)者的操作、手術(shù)室的環(huán)境導(dǎo)致細(xì)菌附著在假體表面，若細(xì)菌在假體表面黏附并形成生物膜，即可能引起感染[15]。同時(shí)假體（生物材料）作為異物進(jìn)入體內(nèi)可降低誘發(fā)感染的最低細(xì)菌數(shù)量。黃云超等[18]研究表明當(dāng)無人工心瓣材料存在時(shí)，需要108CFU的表葡菌才會(huì)引起兔皮下軟組織感染，而有人工心瓣材料滌綸存在時(shí)，只需要104CFU的細(xì)菌就可造成感染。

4 細(xì)菌感染與包膜攣縮的發(fā)生

細(xì)菌感染導(dǎo)致包膜攣縮的發(fā)生是目前較為公認(rèn)的假說之一[2，19-22]。雖然包膜攣縮的發(fā)生機(jī)制目前并不十分清楚，但在組織學(xué)上的共性都是包膜厚度增厚、肌成纖維細(xì)胞數(shù)量顯著增加[1]。早在1978年，Baker就提出提出肌成纖維細(xì)胞是導(dǎo)致纖維囊攣縮的機(jī)械因素，通過對(duì)人體及動(dòng)物攣縮包膜的組織學(xué)研究，Prantl等[23]發(fā)現(xiàn)肌成纖維細(xì)胞是最為主要的細(xì)胞，而在瘢痕攣縮炎癥反應(yīng)的早期和修復(fù)期，也存在肌成纖維細(xì)胞[24]。肌成纖維細(xì)胞是一類具有明顯收縮功能的成纖維細(xì)胞，在瘢痕收縮和膠原分泌方面有重要的作用，因此多數(shù)學(xué)者認(rèn)為包膜攣縮與瘢痕增生攣縮發(fā)生機(jī)制是類似的[1，25]。局部的炎癥反應(yīng)會(huì)導(dǎo)致大量的炎細(xì)胞聚集，刺激纖維母細(xì)胞增生，合成膠原纖維，在局部淋巴因子的作用下，巨噬細(xì)胞釋放生長(zhǎng)因子，促進(jìn)成纖維細(xì)胞的增生。成纖維細(xì)胞異常增殖，并轉(zhuǎn)化為有收縮功能的肌成纖維細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)中膠原合成與降解失衡，細(xì)胞因子的大量產(chǎn)生，最終由于包膜組織的異常纖維化而導(dǎo)致攣縮[26]。

4.1 包膜的細(xì)菌培養(yǎng)及常見細(xì)菌

傳統(tǒng)的細(xì)菌培養(yǎng)法很難檢測(cè)到包膜及假體的細(xì)菌，對(duì)包膜進(jìn)行超聲震蕩，再將其濾液行微生物檢測(cè)可以大大提高細(xì)菌培養(yǎng)的陽性率[27]。在對(duì)假體包膜的檢測(cè)分析中，20%～60%的包膜細(xì)菌培養(yǎng)陽性。分離培養(yǎng)出最多的是以表皮葡萄球菌（以下簡(jiǎn)稱表葡菌）為主的凝固酶陰性葡萄球菌[13，19，22]。另外還有痤瘡丙酸桿菌、肺炎克雷白菌、大腸桿菌、非結(jié)核分枝桿菌等[22]值得注意的是，Schreml等[21]的研究發(fā)現(xiàn)，攣縮包膜中的細(xì)菌含量與Baker分級(jí)呈正相關(guān)。3、4級(jí)患者包膜中發(fā)現(xiàn)的細(xì)菌含量明顯高于1、2級(jí)患者（66.7%vs0%），由此看出細(xì)菌感染與包膜攣縮的發(fā)生密切相關(guān)。

4.2 細(xì)菌生物膜與包膜攣縮

表皮葡萄球菌是包膜微生物培養(yǎng)最為主要的細(xì)菌。表葡菌通常定居于人體皮膚和黏膜表面，屬條件致病菌，近年來，隨著生物材料的廣泛應(yīng)用，成為醫(yī)院感染的主要致病菌[28]。假體（生物材料）植入感染涉及到材料、細(xì)菌、宿主三者之間的關(guān)系。細(xì)菌通常在假體植入體內(nèi)后，通過各種途徑侵入并在材料表面形成微菌落，作為一個(gè)整體結(jié)構(gòu)抵御各種不利因素而生存，這個(gè)細(xì)菌間相互協(xié)調(diào)形成的整體即為細(xì)菌生物膜。細(xì)菌生物膜有別于單個(gè)浮游細(xì)菌，具有高度組織化的多細(xì)胞群體結(jié)構(gòu)[29]，其內(nèi)的細(xì)菌能有效抵抗機(jī)體防御機(jī)制和抗生素治療，成為生物材料感染難以控制的根源[30]。生物膜中水份含量高達(dá)97%，除生物膜包括水和細(xì)菌，同時(shí)還含有細(xì)菌分泌的大分子多聚物、吸附的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物及細(xì)菌裂解產(chǎn)物等，生物膜中的各種生物大分子主要包括蛋白質(zhì)、多糖、DNA、RNA、肽聚糖、脂和磷脂等物質(zhì)[28]。這些物質(zhì)能激活機(jī)體的免疫細(xì)胞，誘導(dǎo)機(jī)體發(fā)生一系列炎癥免疫反應(yīng)，使炎癥不斷擴(kuò)大，最終可導(dǎo)致機(jī)體炎癥失控[29]。

臨床研究提示了細(xì)菌生物膜與假體包膜攣縮之間的相關(guān)性。Pajoksd A[19]對(duì)27例患者的假體及包膜進(jìn)行研究，通過肉湯培養(yǎng)，24例細(xì)菌培養(yǎng)陽性。在19例發(fā)生包膜攣縮的患者中，17例細(xì)菌培養(yǎng)陽性，并有14例為表皮葡萄球菌，相比另外8例沒有發(fā)生包膜攣縮的患者，只有1例 細(xì)菌培養(yǎng)陽性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0006）。電鏡掃描發(fā)現(xiàn)，假體表面及包膜內(nèi)存在廣泛的細(xì)菌生物膜。相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也顯示了相同的結(jié)論。Tamboto H等[31]為6頭成年的雌性豬共植入51枚假體，在其中36枚周圍接種表皮葡萄球菌，13周后取出假體及包膜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，36枚接種細(xì)菌的假體表面，26枚（72.2%）形成生物膜。15枚沒有接種細(xì)菌的假體有7枚發(fā)生了包膜攣縮，其中5 枚假體表面形成了細(xì)菌生物膜。31枚生物膜陽性的假體25枚發(fā)生了包膜攣縮，通過單變量分析發(fā)現(xiàn)，生物膜的形成使包膜攣縮率增加了4倍。 Jacombs A等[32]通過對(duì)比進(jìn)行了抗生素預(yù)處理的假體與未進(jìn)行預(yù)處理的假體植入后包膜攣縮的發(fā)生的實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，5頭成年雌性豬植入的28枚假體中，14枚未進(jìn)行預(yù)處理假體的包膜發(fā)生了3～4級(jí)的攣縮，而另外14枚通過預(yù)處理的假體則沒有發(fā)生包膜攣縮（P＜0.001）。盡管所有的假體表面都有生物膜的形成，但通過預(yù)處理的假體僅有單個(gè)散在的生物膜形成，而未進(jìn)行預(yù)處理的假體表面形成了大量的生物膜。Rieger UM等[22]對(duì)接受隆乳、乳房切除術(shù)后乳房重建以及放置擴(kuò)張器患者的包膜觀察，也得到的相同的結(jié)果，證實(shí)了細(xì)菌生物膜與包膜攣縮之間的密切關(guān)系。

5 感染的治療及預(yù)防

生物膜的形成使游離的細(xì)菌不斷地粘附在生物膜上，保護(hù)其免受環(huán)境改變的影響，防止抗生素、機(jī)體免疫系統(tǒng)對(duì)其殺滅、吞噬作用，并能降低自身代謝率，節(jié)省能量，改變表現(xiàn)型，在外界能量供給不足情況下長(zhǎng)期存活，增強(qiáng)抗藥性和自身毒力[15]。因此，生物膜相關(guān)性感染（亞臨床感染）的診斷和治療都比較困難。

由于生物膜相關(guān)的生物材料感染的難治性，有效的治療通常需要去除人工材料及周圍感染組織。隆乳術(shù)后再次手術(shù)最常見的指征便是包膜攣縮[33]。手術(shù)方式主要包括：部分或徹底切除假體周圍包囊、包膜切開松解術(shù)以擴(kuò)大假體腔隙、必要時(shí)去除假體。一般認(rèn)為Baker3、4級(jí)的患者發(fā)生包膜攣縮后應(yīng)該采用手術(shù)治療取出假體。對(duì)于伴有感染的Baker1、2級(jí)的患者也應(yīng)該視具體情況采取手術(shù)治療。保留假體或假體取出后同期放置新的假體的安全性尚無定論。因此，取除假體后Ⅱ期手術(shù)放置新的假體被認(rèn)為是一種比較安全而保險(xiǎn)的方法[33]。

文獻(xiàn)報(bào)道，利用碘伏的抑菌及潤(rùn)滑作用盥洗腔穴、浸泡假體能起到明顯的預(yù)防感染及包膜攣縮作用[34]。但由于在《美國(guó)FDA隆乳指導(dǎo)手冊(cè)》中指出，假體（特別是鹽水假體）與碘伏接觸可能導(dǎo)致假體破裂，2005年以后，美國(guó)FDA禁止了乳房假體和碘伏的直接接觸。目前，文獻(xiàn)報(bào)道多通過抗生素溶液、消毒劑等沖洗假體腔穴和浸泡假體的方法以及術(shù)中術(shù)后預(yù)防性應(yīng)用抗生素來預(yù)防感染。Jacombs A等[32]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及Adams WP等[35]6年的前瞻性臨床研究證實(shí)了對(duì)假體進(jìn)行抗生素預(yù)處理的方法確實(shí)能降低嚴(yán)重乳房包膜攣縮（ Baker 3、4 級(jí)）的發(fā)生率。鑒于乳頭是隆乳過程中最容易導(dǎo)致假體被細(xì)菌污染的感染源，Wixtrom等[16]建議在手術(shù)過程中常規(guī)遮蓋患者乳頭來降低細(xì)菌污染，減少生物膜相關(guān)的亞臨床感染導(dǎo)致的包膜攣縮的發(fā)生。另外，避免選擇乳暈切口，將假體置于胸大肌下方，也可減少對(duì)乳腺導(dǎo)管的損傷從而降低細(xì)菌對(duì)假體的污染。

6 小結(jié)

盡管多個(gè)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)亞臨床感染（生物膜相關(guān)性感染）在包膜攣縮中起到了重要作用，但多數(shù)研究都僅限于生物膜形成引起的亞臨床感染與包膜攣縮相關(guān)性的觀察，而對(duì)于它們之間如何相互作用及機(jī)制仍尚未闡明，感染的預(yù)防也僅僅是應(yīng)用一些簡(jiǎn)單的方法（如抗生素浸泡假體及沖洗放置假體的腔穴）抑制和殺滅細(xì)菌，減少細(xì)菌的污染。有關(guān)抗細(xì)菌生物膜形成的研究目前多局限于浮游生長(zhǎng)方式的細(xì)菌或體外實(shí)驗(yàn)研究所獲得的數(shù)據(jù)，不能很好地反映臨床致病菌的自然情況；同時(shí)有關(guān)細(xì)菌生物膜的治療國(guó)內(nèi)外的研究也多集中在細(xì)菌聚集階段，通過干擾基質(zhì)產(chǎn)生阻斷細(xì)菌信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞，改變細(xì)菌生物膜內(nèi)化學(xué)環(huán)境（如葡萄糖、乙醇、環(huán)境壓力等）及影響其基因表達(dá)等方法，來抑制或阻斷細(xì)菌生物膜的形成。因此，在臨床生物材料植入造成的感染中，如何抑制或阻斷生物材料表面細(xì)菌生物膜的形成，如何進(jìn)一步提高生物材料的組織相容性，減少甚至消滅細(xì)菌黏附，對(duì)于乳房假體（生物材料）植入后發(fā)生感染相關(guān)的包膜攣縮的防治具有重要臨床價(jià)值和意義。

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