兩種乳腺癌化療方案的藥物經(jīng)濟學評價綜述

薛 原 陳永法

兩種乳腺癌化療方案的藥物經(jīng)濟學評價綜述

薛 原 陳永法

隨著人類社會的發(fā)展，乳腺癌已成為全球女性最大的健康威脅，該疾病給國家和患者都帶來了極大負擔，因此有必要尋找更具成本-效果的治療方案。筆者通過綜述兩種NCCN乳腺癌診療指南中所推薦方案（FEC vs. FEC-D）的國內(nèi)外藥物經(jīng)濟學評價情況，發(fā)現(xiàn)進行這兩種方案的成本-效果分析研究將會非常有意義。

乳腺癌；FEC；FEC-D；綜述

乳腺癌已經(jīng)成為全世界婦女中最常見、最多發(fā)的腫瘤，被稱為是全球女性的第一號健康殺手。自20世紀80年代以來，乳腺癌的發(fā)病率在全球呈上升趨勢，北美、西歐是乳腺癌的高發(fā)區(qū)，東歐和南歐及南美次之，亞洲、非洲的發(fā)病率最低。然而在過去40年里，更多發(fā)展中國家的乳腺癌發(fā)病率，特別是年輕婦女乳腺癌發(fā)病率，上升速度甚至快于西方國家[1]。隨著生活水平的提高，我國人民的生存環(huán)境和生活方式發(fā)生了變化，女性乳腺癌患病率也有明顯增加?？煽繑?shù)據(jù)顯示，乳腺癌已成為中國城市女性身體健康的第一威脅，平均每30人中就有1人罹患此病，每12分鐘就有一名女性死于乳腺癌[2]，而且正以每年3%～4%的增長率急劇上升，從2000～2005年，乳腺癌發(fā)病率上升了38.5%[3]。乳腺癌在疾病負擔和衛(wèi)生保健成本方面給國家和患者帶來了很大的壓力，因此乳腺癌治療越來越受到人們重視。

1 乳腺癌化療藥物概述

輔助化療是乳腺癌眾多干預(yù)措施中的一種，可以降低患者復(fù)發(fā)率，延長患者生命。治療乳腺癌的化療藥物一般都是通過改變或抑制癌細胞的生化代謝過程，從而干擾癌細胞的繁殖。根據(jù)藥物作用的細胞周期時相，化療藥物可分為兩類：一類是細胞周期特異性藥物，該類藥物僅在細胞周期的特異時相才有作用，如抗代謝藥物和有絲分裂抑制劑；另一類是細胞周期非特異性藥物，該類藥物在細胞周期的任一時相都有作用，對非增殖周期的細胞也有作用，如烷化劑和抗生素類藥物。有些腫瘤在開始化療時有效，進一步治療時能獲得抵抗性；或是當化療將大量敏感的癌細胞消滅以后，對藥物有抵抗性的腫瘤細胞便成為主要的細胞群。因此，在化療時提倡聯(lián)合化療，大劑量間歇用藥，藉以減少化療失敗的發(fā)生或推遲耐藥性的發(fā)生。治療乳腺癌的常用化療藥物，包括烷化劑、抗代謝性藥物、抗生素、生物堿和紫杉醇類藥物。

2 兩種方案的介紹

各種化療藥物中，抗生素蒽環(huán)類藥物在治療乳腺癌時有顯著療效，氟尿嘧啶、多柔吡星和環(huán)磷酰胺（FEC100）方案已成為乳腺癌輔助化療的標準方案[4]。近年來，科學家研究發(fā)現(xiàn)紫杉類藥物多西他賽聯(lián)合含蒽環(huán)方案，對早期乳腺癌輔助化療有顯著療效。大型臨床試驗表明，多西他賽可以顯著降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風險[5]。氟尿嘧啶、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺方案（FEC）以及氟尿嘧啶、表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺后序貫多西他賽方案（FEC-D）都是NCCN乳腺癌臨床診療指南中推薦的一線化療方案，但指南中未標明使用時的優(yōu)先次序。

2.1 氟尿嘧啶、表柔比星和環(huán)磷酰胺方案(FEC)早期乳腺癌試驗合作組織綜述[6]表明，在輔助化療設(shè)定下，化療中以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)是治療成功的關(guān)鍵。與環(huán)磷酰胺、氨甲喋呤聯(lián)合氟尿嘧啶（CMF）相比，蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)的方案降低了乳腺癌年死亡率，其中小于50歲的女性死亡率減少了38%，而對于50～69歲的女性減少約20%?；诜▏o助研究小組05試驗（French Adjuvant Study Group,FASG 05）的結(jié)果[4]，氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和環(huán)磷酰胺方案（FEC100）被認為是治療淋巴結(jié)陽性乳腺癌最好的方案。同時FASG 01試驗[7]顯示，在絕經(jīng)前淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者中，6周期FEC相較于3周期FEC，能顯著提高10年無病生存期。

2.2 多西他賽近年來，紫杉醇、多西他賽等紫杉類藥物也被用于乳腺癌患者的治療，且效果優(yōu)于蒽環(huán)類藥物，單藥有效率可達41%～75%[8-9]。有關(guān)研究認為，多西他賽對局部晚期乳腺癌新輔助化療的效果尤佳，甚至對于蒽環(huán)類藥物無效的局部晚期乳腺癌，多西他賽仍然有超過40%的有效率[10-11]。多西他賽被廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌的治療，有報道單藥治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的有效率達68%[12]。

多西他賽（100mg/m2）作為一線單藥時達到的總體反應(yīng)率為67.7%，而且劑量在75mg/m2與100mg/m2之間時效果顯著[13]。作為二線療法時，多西他賽在蒽環(huán)類耐藥患者間的總體反應(yīng)率為53%～57%[14-15]。最近一項直接比較紫杉醇與多西他賽藥物的隨機試驗表明，在晚期乳腺癌中，多西他賽比紫杉醇藥物治療更為有效[16]。

2.3 蒽環(huán)類藥物與紫杉類藥物的聯(lián)用多西他賽是一種半合成紫杉醇類抗腫瘤藥物，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網(wǎng)絡(luò)而起抗腫瘤作用。它是一種新型的抗微管藥物，可與游離的微管蛋白結(jié)合，促進微管蛋白裝配成穩(wěn)定的微管，同時抑制微管解聚，導(dǎo)致喪失了正常功能微管束的產(chǎn)生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂和增殖，導(dǎo)致細胞死亡。誘導(dǎo)凋亡可能是多西他賽抗腫瘤作用的一個重要機制。Bcl-2蛋白是一種凋亡抑制劑，多西他賽是一種有效的Bcl-2磷酸化誘導(dǎo)劑，其可以破壞微管的完整性，導(dǎo)致Bcl-2磷酸化，誘導(dǎo)Bcl-2蛋白過度表達的實體瘤細胞凋亡[17]。表柔比星可以進入細胞核與DNA結(jié)合，干擾轉(zhuǎn)錄過程，阻止mRNA的形成，從而抑制DNA和RNA的合成，對拓撲異構(gòu)酶也有抑制作用，是一種細胞周期非特異性藥物，二者聯(lián)合有明顯的協(xié)同作用。已有的臨床研究也顯示，紫杉類藥物聯(lián)合蒽環(huán)類藥物在乳腺癌輔助化療和新輔助化療中都有較佳的臨床療效。紫杉類可使蒽環(huán)類pCR率提高6%～16%，兩類藥物聯(lián)合應(yīng)用的化療有效率達60%～80%[18-19]。

作為晚期乳腺癌的一線治療方案，隨機試驗表明蒽環(huán)類藥物結(jié)合紫杉類藥物相對于不含紫杉類藥物方案，能更顯著、持久地提高效果。三個大型試驗[20-22]顯示出，在輔助化療情況下，當紫杉類藥物與蒽環(huán)類藥物方案同時使用或序貫使用時，無病生存率得到顯著提高。但到目前，輔助化療情況下蒽環(huán)類藥物和紫杉醇類藥物聯(lián)用時，在時間安排（序貫或者同時）、周期數(shù)、使用何種蒽環(huán)類藥物（多柔吡星或表柔比星）、使用何種紫杉類藥物（多西他賽或紫杉醇）或劑量等方面都沒有標準確定如何選擇為最優(yōu)選擇。

3 國內(nèi)外乳腺癌化療評價現(xiàn)狀

3.1 國外乳腺癌干預(yù)措施藥物經(jīng)濟學評價現(xiàn)狀

3.1.1 歐美及日韓情況介紹目前，歐美地區(qū)有很多關(guān)注于乳腺癌的大型隨機臨床試驗，試驗一般會針對兩種或以上干預(yù)措施進行療效與不良反應(yīng)的比較，并且其中很多試驗還會有相當長時間的跟蹤隨訪。然而在亞洲地區(qū)，該類試驗的數(shù)量就很少，主要在日本有進行過少量大型隨機臨床試驗，但是在實驗設(shè)計方面不如歐美地區(qū)成熟，后期隨訪時間也相對較短。

正由于國外有較多此類大型臨床試驗的成功進行，方便本國及周邊的研究者獲取真實可信的一手數(shù)據(jù)。依托這些大型隨機試驗的結(jié)果數(shù)據(jù)，歐美不少國家都有基于本國醫(yī)療狀況，從不同角度進行分析的高質(zhì)量藥物經(jīng)濟學評價，大多為成本-效果分析和成本-效用分析。在亞洲的日本和韓國，也有少量比較系統(tǒng)規(guī)范的藥物經(jīng)濟學評價文獻?，F(xiàn)階段，國外大多數(shù)國家的藥物經(jīng)濟學評價指南均倡導(dǎo)使用模型法進行藥物經(jīng)濟學評價。由于乳腺癌是慢性疾病，所以多運用Markov模型。

3.1.2 國外評價實例Younis[23]等利用PACS 01臨床研究的數(shù)據(jù)，運用Markov模型從加拿大第三方付費者角度對乳腺癌輔助化療方案氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和環(huán)磷酰胺后序貫多西他賽方案（FEC-D）和氟尿嘧啶、表柔比星（100g/m2）和環(huán)磷酰胺方案（FEC100）進行了成本-效用分析，模型分析了患者接受不同治療方案10年的藥物經(jīng)濟學結(jié)果；Wolowacz SE等[24]依托于BCIRG 001的試驗結(jié)果，運用標準健康經(jīng)濟Markov模型從英國國家健康服務(wù)提供者的角度對TAC和FAC方案進行了成本-效果分析和成本-效用分析，模型評估了從開始接受輔助化療至死亡整個過程中淋巴結(jié)陽性早期乳腺癌患者的成本和產(chǎn)出；Sang Gyu Lee等[25]也依托于BCIRG 001的試驗結(jié)果，從韓國國家健康保險和患者相結(jié)合的角度運用Markov模型分析了在韓國對于淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者在初次手術(shù)后TAC方案與FAC方案的成本-效用和成本-效果。

3.2 國內(nèi)乳腺癌干預(yù)措施藥物經(jīng)濟學評價現(xiàn)狀

3.2.1 國內(nèi)研究方法在我國，有學者[26]對已發(fā)表的藥物經(jīng)濟學研究文獻進行統(tǒng)計，結(jié)果顯示截至2004年，我國藥物經(jīng)濟學研究選用的研究設(shè)計方法所占比例分別為前瞻性研究設(shè)計（42.5%）、回顧性研究設(shè)計（28.5%）、模型法（0.9%）、混合性研究設(shè)計（3.7%）。

為了得到最新研究情況，筆者在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）中以“藥物經(jīng)濟學評價”或“成本-效果/效用分析”、“乳腺癌”為檢索詞進行檢索，經(jīng)過篩選，共得到符合條件的評價類文獻23篇。在閱讀摘要以及必要時通讀全文后發(fā)現(xiàn)，研究設(shè)計方面，10篇使用了前瞻性研究，10篇使用了回顧性研究，2篇使用了模型法，1篇使用了混合型研究設(shè)計。在僅有的2篇使用模型法的文獻中，有1篇僅僅是對1篇國外使用Markov模型進行藥物經(jīng)濟學評價的實例所進行的分析研究。由此統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，在國內(nèi)藥物經(jīng)濟學評價領(lǐng)域，目前模型法研究設(shè)計的應(yīng)用還非常不成熟。

3.2.2 乳腺癌干預(yù)措施的藥物經(jīng)濟學評價中運用Markov模型的實例Markov模型作為藥物經(jīng)濟學的評價模型，于20世紀90年代后期才開始逐漸應(yīng)用到?jīng)Q策分析和藥物經(jīng)濟學評價中[27]。其模擬過程非常適合對慢性疾病的長期評估。目前我國對于乳腺癌化療用藥的藥物經(jīng)濟學評價還非常匱乏，運用到模型進行對比分析的就更加稀缺了。能檢索到的有：萬小敏[28]從中國醫(yī)療衛(wèi)生角度，運用Markov模型，利用國際ACTC試驗數(shù)據(jù)以及某綜合三甲醫(yī)院衛(wèi)生資源消耗數(shù)據(jù)，對多柔吡星/環(huán)磷酰胺（AC）和多西他賽/環(huán)磷酰胺（TC）進行了藥物經(jīng)濟學評價，旨在為臨床治療乳腺癌以及政府決策提供參考信息，以選擇更具成本-效果的乳腺癌化療方案；羅霞等[29]對乳腺癌輔助化學治療化療方案多西他賽聯(lián)合多柔吡星及環(huán)磷酰胺（TAC）方案與氟尿嘧啶聯(lián)合多柔吡星及環(huán)磷酰胺（FAC）方案進行藥物經(jīng)濟學分析，通過Markov模型對接受治療的患者進行模擬，綜合應(yīng)用試驗BCIRG 001的研究結(jié)果、其它公開發(fā)表的文獻和某大型綜合性醫(yī)院的病例資料，評價兩種方案的成本效果比。

4 國內(nèi)外FEC-D與FEC100方案用于乳腺癌化療的評價現(xiàn)狀

專門針對FEC-D與FEC100這兩種進行比較的方案，目前只檢索到法國進行的大型臨床隨機試驗PACS 01，該實驗比較了在淋巴結(jié)陽性乳腺癌患者中，使用6周期標準FEC100方案與3周期標準FEC100方案后序貫3周期多西他賽的療效及不良反應(yīng)情況。在2006年公布了該實驗隨訪5年的各項臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)SCI數(shù)據(jù)庫、PubMed數(shù)據(jù)庫等的檢索資料，有加拿大、法國和墨西哥三個國家依托此數(shù)據(jù)根據(jù)各自國家的醫(yī)療衛(wèi)生情況為背景進行了成本-效果分析，其中加拿大和墨西哥采取了Markov模型分析法，法國是采取成本-效果分析法計算ICER值。從三個國家的分析結(jié)果來看，F(xiàn)EC-D方案相對于FEC100方案是更具有成本效果的。在2012年5月，該實驗的8年臨床隨訪數(shù)據(jù)公布，基于該數(shù)據(jù)目前還沒有國家進行藥物經(jīng)濟學評價。

我國乃至整個亞洲地區(qū)沒有FEC100與FEC-D方案的藥物經(jīng)濟學評價研究。經(jīng)過檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed等數(shù)據(jù)庫，發(fā)現(xiàn)我國目前缺乏這兩種方案用于乳腺癌輔助化療的臨床療效對比研究。

5 啟示與展望

從國內(nèi)外乳腺癌藥物經(jīng)濟學評價的現(xiàn)狀來看，歐美地區(qū)明顯領(lǐng)先于亞洲地區(qū)，而在亞洲范圍內(nèi)，日韓又領(lǐng)先于我國。正如前文所述，近年來乳腺癌發(fā)病率日漸升高，在我國已經(jīng)成為嚴重威脅女性健康的疾病之一，所以高質(zhì)量的乳腺癌干預(yù)措施藥物經(jīng)濟學評價是非常有必要的，其評價結(jié)果可以幫助醫(yī)生和患者選擇更具成本效果的治療方法。不僅有利于國家的有限衛(wèi)生資源配置，也有利于患者的身心健康并降低其經(jīng)濟負擔。

已經(jīng)成功進行的關(guān)于FEC-D vs.FEC100的藥物經(jīng)濟學評價都是在歐美發(fā)達國家背景環(huán)境下，其研究結(jié)果對于尚處于發(fā)展中國家的我國是否能夠直接套用尚有疑問，所以根據(jù)我國實際醫(yī)療情況應(yīng)用模型法進行科學系統(tǒng)的藥物經(jīng)濟學評價是十分有必要的。

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R737.9;R956

A

1673-5846(2013)06-0011-04

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198

薛原，女，在讀碩士。研究方向：藥物經(jīng)濟學。E-mail：xueyuangirl@163.com。

陳永法，男，博士，副教授。研究方向：國內(nèi)外藥事法規(guī)，藥物經(jīng)濟學。E-mail：cyf990@163.com。