青蒿素的研究思路與啟示

杜婕瑩

青蒿素的研究思路與啟示

杜婕瑩

青蒿素是我國(guó)科研工作者首次從青蒿中分離鑒定得出的具有高效低毒的抗瘧特效藥，其產(chǎn)生發(fā)展及在治療瘧疾方面的出色表現(xiàn)對(duì)我國(guó)中藥事業(yè)具有深遠(yuǎn)的影響，本文對(duì)青蒿素的研究思路進(jìn)行了綜述，研究探討了青蒿素未來(lái)發(fā)展方向及新藥開(kāi)發(fā)的啟示。

青蒿素；衍生物；藥理作用；生物合成；啟示

青蒿，又名黃花蒿（Artemisia Annu.L），是主要分布于我國(guó)廣西、云南、四川等地的菊科一年生草本植物。從黃花蒿中提取分離得到的有效成分——青蒿素（Artemisinin），是我國(guó)科研工作者首次從青蒿中分離鑒定得出的具有高效低毒的抗瘧特效藥[1]。在青蒿素的基礎(chǔ)上，又可合成多種衍生物，包括蒿甲醚（Artemether）、蒿乙醚（Artemotil）、青蒿琥酯（Artesunate）、雙氫青蒿素（Dihydroartemisinin, DHA）等。

瘧疾（Malaria）是一種在熱帶、亞熱帶地區(qū)由瘧原蟲(chóng)（Plasmodium falciparum）所引發(fā)而廣泛傳播的寄生蟲(chóng)病。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)告，瘧疾每年會(huì)導(dǎo)致3至5億人感染、一百多萬(wàn)人死亡，其中大多數(shù)為孕婦和5歲以下的兒童[2]。因青蒿素本身的結(jié)構(gòu)和代謝特點(diǎn)，在治療瘧疾方面有速效、高效、復(fù)燃率低和不易產(chǎn)生抗藥性等特征，受到WHO的青睞[3]。中國(guó)研發(fā)的蒿甲醚、青蒿琥酯和復(fù)方蒿甲醚已先后于1997、2002和2003年被WHO列入第9、11和12版基本藥物目錄（Essential Medicine List）。中藥是我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，青蒿素是唯一被WHO認(rèn)可的中藥，也是僅有的兩個(gè)被收入世界藥典的中藥之一，其產(chǎn)生發(fā)展及在治療瘧疾方面的出色表現(xiàn)對(duì)我國(guó)中藥事業(yè)具有深遠(yuǎn)的影響，本文對(duì)青蒿素的研究思路進(jìn)行了綜述。

1 青蒿素的發(fā)現(xiàn)

國(guó)家科委和解放軍總后勤部于1967年5月23日召開(kāi)“瘧疾防治藥物研究工作協(xié)作會(huì)議”，由此確立了由全國(guó)多部門參加的、以瘧疾防治藥物研究為任務(wù)，代號(hào)“523”的緊急軍工項(xiàng)目[4]。

青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組從菊科植物黃花蒿中，分離出一種無(wú)色針狀結(jié)晶，定名為青蒿素，熔點(diǎn)156至157℃，其分子式為C15H22O5。根據(jù)光譜數(shù)據(jù)和X-射線分析及化學(xué)反應(yīng)，證明其為一種新型的倍半萜內(nèi)酯[5]。隨后，通過(guò)一系列化學(xué)反應(yīng)、質(zhì)譜、核磁共振譜和紅外光譜對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行進(jìn)一步的研究，證明青蒿素的確是含有一個(gè)過(guò)氧基團(tuán)的化合物[6]。青蒿素具有兩個(gè)明顯的特征，一是含有雙烷基的過(guò)氧基團(tuán)，并成為縮酮的一部分，而且它含過(guò)氧基團(tuán)卻又相當(dāng)穩(wěn)定；另一特征是此過(guò)氧基團(tuán)開(kāi)始存在著氧-碳-氧-碳交替的鏈節(jié)，使分子的一側(cè)具備了連環(huán)套似的奇特結(jié)構(gòu)[7]。青蒿素結(jié)構(gòu)的特殊性，使得若按以前的經(jīng)典方法難以判定其分子中的碳和氧原子究竟以何種方式相連成骨架，因而采用X-射線單晶衍射法，確定了構(gòu)造和相對(duì)構(gòu)型。最后于1978年由反常散射X-射線衍射法確定了青蒿素的絕對(duì)構(gòu)型[8]。

2 青蒿素衍生物的合成

隨著青蒿素的發(fā)現(xiàn)及最初幾年來(lái)的臨床使用得出，其具有近期復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)以及制劑上的一些問(wèn)題。中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所抗瘧研究組對(duì)青蒿素進(jìn)行了一系列的結(jié)構(gòu)改造工作[9]。青蒿素是具有雙烷基過(guò)氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯，經(jīng)氫化生成氫化青蒿素；與鈉硼氫反應(yīng)可將內(nèi)酯環(huán)上的羰基還原成羥基，得到還原青蒿素。通過(guò)抗瘧藥理研究，發(fā)現(xiàn)前者無(wú)抗瘧活性，后者的抗瘧活性則比青蒿素增強(qiáng)一倍。通過(guò)對(duì)構(gòu)效關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，過(guò)氧基團(tuán)是青蒿素中抗瘧的主要有效基團(tuán)，并從還原青蒿素出發(fā)合成了一系列的青蒿素衍生物。其中蒿甲醚、青蒿琥酯的合成解決了傳統(tǒng)抗瘧藥物抗藥性和青蒿素臨床應(yīng)用的劑型問(wèn)題，抗瘧活性也得到了提高。

隨著青蒿素及其衍生物在臨床上的廣泛應(yīng)用，近十多年來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者開(kāi)始了其對(duì)其它疾病治療作用的研究。研究發(fā)現(xiàn)，青蒿素及其衍生物具有更廣泛的藥理作用，如抗其它寄生蟲(chóng)病[10-11]、抗癌[12-20]、免疫調(diào)節(jié)作用[21-24]和治療皮膚?。黄渲锌拱┘懊庖哒{(diào)節(jié)作用日益受到重視，研究也越來(lái)越深入。

3 青蒿素的合成

青蒿在世界各地均有分布，但青蒿素的含量卻與產(chǎn)地密切相關(guān)。在我國(guó)，北方產(chǎn)的青蒿中青蒿素的含量極低，其從南到北呈遞減趨勢(shì)。由于青蒿中青蒿素含量偏低，而隨著國(guó)際市場(chǎng)的開(kāi)拓，野生資源已不能滿足世界范圍內(nèi)對(duì)青蒿素原料的需求，植物性原材料緊張?jiān)斐汕噍锼囟倘保瑫r(shí)提取環(huán)節(jié)復(fù)雜，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，致使青蒿素的生產(chǎn)成本高，產(chǎn)量低，難以滿足市場(chǎng)需要[25]。

3.1 化學(xué)合成Schmil等[26]于1983年報(bào)道了應(yīng)用關(guān)鍵化合物5（肛H），在低溫條件下通過(guò)光氧化反應(yīng)引入過(guò)氧基團(tuán)的全合成路線。Xu等[27]于1986年報(bào)道了青蒿素的全合成途徑。但由于青蒿素有多個(gè)手性碳原子，使得合成步驟非常復(fù)雜、產(chǎn)率低、成本高，從而很難應(yīng)用于工業(yè)化生產(chǎn)[28]。

3.2 生物合成

3.2.1 組織培養(yǎng)可通過(guò)誘導(dǎo)出愈傷組織，然后由愈傷組織誘導(dǎo)出叢生芽，或者利用發(fā)根農(nóng)桿菌感染整體植株或其某一器官、組織、單個(gè)細(xì)胞甚至原生質(zhì)體后誘導(dǎo)出青蒿素含量較高的黃花蒿發(fā)根，這種方法是通過(guò)將Ri質(zhì)粒上的T-DNA片段整合進(jìn)植物細(xì)胞核基因組中誘導(dǎo)產(chǎn)生多分枝的不定根，通過(guò)質(zhì)粒轉(zhuǎn)化的毛狀根生長(zhǎng)迅速，遺傳特征和生理生化特性穩(wěn)定，次級(jí)代謝產(chǎn)物合成能力強(qiáng)，有可能用于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)[29]。

3.2.2 轉(zhuǎn)基因克隆通過(guò)用攜帶外源基因的農(nóng)桿菌感染健壯的黃花蒿植株，將外源基因插入到目標(biāo)DNA的特定部位，然后對(duì)獲得的外源基因植株進(jìn)行繼代培養(yǎng)，以得到性狀穩(wěn)定的高產(chǎn)黃花蒿品系?；蛘卟捎媒M合生物合成法將不同生物體來(lái)原的基因組合在微生物體內(nèi)生產(chǎn)出生物活性物質(zhì)。Ro等[30]通過(guò)代謝工程獲得了153mg/L的紫穗槐-4,11-二烯和115mg/L的青蒿酸。

3.3 生物合成途徑青蒿素等倍半萜類的生物合成途經(jīng)屬于植物類異戊二烯代謝途經(jīng)中的甲羥戊酸途經(jīng)（Mevalonic acid,MVA），該途徑在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行。

3.3.1 青蒿素生物合成途經(jīng)的關(guān)鍵酶3-羥基-3-甲基戊二酰CoA還原酶（HMGR）催化羥甲戊二酰輔酶A（HMG-CoA）形成MVA，由于MVA的形成是一個(gè)不可逆的過(guò)程，因此HMGR被認(rèn)為是動(dòng)物、植物、真菌和昆蟲(chóng)類異戊二烯代謝途經(jīng)的一個(gè)限速酶[31]。HMGR萜類化合物合成中的重要調(diào)控點(diǎn)，尤其是倍半萜類物質(zhì)的合成HMGR活性呈正相關(guān)。

法呢基焦磷酸合酶基因（FPPS）催化異戊烯基焦磷酸（IPP）和二甲基烯丙基焦磷酸（DMAPP）通過(guò)縮合作用形成GPP，GPP再與IPP縮合形成倍半萜、三萜和多萜的共同前體FPP。要提高青蒿素的產(chǎn)量，提高FPP的量至關(guān)重要，主要有兩種方式：方式一為導(dǎo)入與FPP合成相關(guān)的外源基因如HMGR、FPPS[32]；方式二為減少FPP流向萜類代謝的其它途經(jīng)[33]。

紫穗槐-4,11-二烯合酶（ADS）為一種倍半萜合酶，F(xiàn)PP在ADS催化下發(fā)生自身環(huán)化生成青蒿素的第一個(gè)特異性前體物質(zhì)紫穗槐-4,11-二烯[34]。紫穗槐-4,11-二烯含有一個(gè)烯丙基結(jié)構(gòu)，很容易在紫穗槐-4,11-二烯P450單加氧酶作用下氧化生成相應(yīng)的醇、醛和酸等化合物。

總的來(lái)說(shuō)，青蒿素的合成首先由乙酰輔酶A經(jīng)MVA途經(jīng)生成FPP，然后FPP在ADS作用下環(huán)化生成紫穗槐-4,11-二烯，在P450的作用下紫穗槐-4,11-二烯氧化生成青蒿醇和青蒿醛，最后青蒿醛可能經(jīng)過(guò)兩條獨(dú)立的氧化途經(jīng)最后生成青蒿素。

3.3.2 從青蒿酸到青蒿素有觀點(diǎn)認(rèn)為，青蒿酸首先還原生成二氫青蒿酸，再經(jīng)過(guò)多步復(fù)雜的反應(yīng)生成青蒿素。但隨著近年來(lái)的深入研究表明，青蒿素與二氫青蒿酸之間并沒(méi)有發(fā)生相互轉(zhuǎn)化[35]。紫穗槐-4,11-二烯P450單加氧酶編碼基因CYP71AV1催化紫穗槐-4,11-二烯氧化生成青蒿醇，繼而依次向青蒿醛和青蒿酸轉(zhuǎn)化。青蒿酸氧化途經(jīng)為植物中青蒿素的主要生物合成途徑。

3.3.3 從二氫青蒿酸到青蒿素紫穗槐-4,11-二烯除了上述氧化途徑外，還存在另一條氧化途徑，即在CYP71AV1立體選擇催化下，紫穗槐-4,11-二烯羥基氧化生成青蒿醇，隨后向青蒿醛轉(zhuǎn)化，青蒿醛在還原酶作用下生成二氫青蒿醛，二氫青蒿醛在脫氫酶作用下進(jìn)一步氧化生成二氫青蒿酸[36]。在體外模擬植物體內(nèi)存在的光化學(xué)反應(yīng)條件下，二氫青蒿酸可轉(zhuǎn)化成青蒿素，在反應(yīng)的中間產(chǎn)物中檢測(cè)到二氫青蒿酸氫過(guò)氧化物，認(rèn)為從二氫青蒿酸向青蒿素轉(zhuǎn)變的過(guò)程不需要酶的參與，在具光致敏性質(zhì)化合物的激發(fā)下自發(fā)完成[37]。

4 啟示

從青蒿素的發(fā)現(xiàn)、衍生物的合成到其藥理作用、生物合成及作用機(jī)制的深入研究，青蒿素作為治療瘧疾的特效藥，在國(guó)內(nèi)及國(guó)際上發(fā)揮著舉足輕重的作用，但要真正實(shí)現(xiàn)其工業(yè)化生產(chǎn)，以達(dá)到高產(chǎn)量、低成本的目的，仍有許多問(wèn)題亟待解決。首先，雖然青蒿素的生物合成取得重大進(jìn)展，但由青蒿酸向青蒿素的轉(zhuǎn)化還未能在微生物體內(nèi)完成，該轉(zhuǎn)化所需相關(guān)蛋白酶的序列及相關(guān)基因的克隆與功能將成為日后的研究重點(diǎn)；其次，應(yīng)優(yōu)化植物基因在微生物體內(nèi)的表達(dá)。由于外源基因或途徑導(dǎo)入宿主細(xì)胞后，宿主細(xì)胞內(nèi)部嚴(yán)格的基因調(diào)控系統(tǒng)被破壞，導(dǎo)致基因表達(dá)和酶活性失去平衡，如何開(kāi)發(fā)新的高效宿主-載體系統(tǒng)、有效平衡外源生物合成途徑值得深入探討；再次，利用微生物合成青蒿素，建立高效的菌株發(fā)酵和產(chǎn)品純化回收工藝同等重要；最后，青蒿素及其衍生物的抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)作用日益展現(xiàn)其光芒，應(yīng)加強(qiáng)實(shí)驗(yàn)及臨床研究，以開(kāi)發(fā)新型抗腫瘤和免疫抑制藥物。

青蒿素研究的思路與過(guò)程及其取得的成就為傳統(tǒng)中藥現(xiàn)代化開(kāi)發(fā)提供了指導(dǎo)性的典范作用，提高了中藥在世界上的地位。我國(guó)具有青蒿素類抗瘧藥的資源優(yōu)勢(shì)，但因科技創(chuàng)新的欠缺、市場(chǎng)份額的制約和急功近利的心態(tài)使這種優(yōu)勢(shì)轉(zhuǎn)化成弱勢(shì)。我國(guó)在對(duì)青蒿素類抗瘧藥研發(fā)的同時(shí)，應(yīng)加強(qiáng)國(guó)際化運(yùn)作方式，為青蒿素新一輪的博弈，甚至下一個(gè)“青蒿素”的研發(fā)與國(guó)際化做好準(zhǔn)備，打好堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。從而使傳統(tǒng)中藥走向產(chǎn)業(yè)化、現(xiàn)代化、國(guó)際化，以充分發(fā)揮其經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。

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Research Ideas and Revelation in Studies on Artemisinin

Du Jie ying

Artesunate is the high-efficiency and low-toxicity anti-malaria drugs that separated and identified from China’ s scientific researchers for the first time.Its emergence and development and the excellent performance in the treatment of malaria have a far-reaching influence for traditional Chinese medicine. This paper summarized the research ideas of artesunate and revelated its future development direction and new drug exploitation.

Artesunate; Derivative; Pharmacologic actions; Biosynthesis; Revelation

R2-03

B

1673-5846(2013)04-0058-04

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心中藥科，廣東廣州 510623