酒精所致肝損傷作用機(jī)制的研究進(jìn)展

安紅姬

酒精所致肝損傷作用機(jī)制的研究進(jìn)展

安紅姬

對于嚴(yán)重肝臟疾病而言，酗酒是首要因素。人體在短時(shí)間內(nèi)攝入大量的酒精，易引起出現(xiàn)急性酒精性肝損傷。本文主要探討酒精所致肝損傷作用機(jī)制的研究進(jìn)展，首先闡述了乙醇和乙醛的毒性作用，其次，分析了炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的作用，同時(shí)，還研究了自由基的損害作用和氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化作用，具有一定的參考價(jià)值。

酒精；肝損傷；作用機(jī)制；研究進(jìn)展

對于嚴(yán)重肝臟疾病而言，酗酒是首要因素。人體在短時(shí)間內(nèi)攝入大量的酒精，很容易引起出現(xiàn)急性酒精性肝損傷[1-2]。急性酒精性肝損傷的發(fā)生機(jī)制與氧化應(yīng)激、炎癥介質(zhì)、代謝產(chǎn)物損傷、乙醇等有關(guān)。

1 乙醇和乙醛的毒性作用

乙醇必須被代謝不能儲存，主要在上段空腸和十二指腸部位通過單純擴(kuò)散來吸收攝入的乙醇，少量的乙醇也可以通過胃來緩慢吸收。人體內(nèi)最主要的乙醇代謝器官是肝臟，肝臟能夠代謝90%以上攝入體內(nèi)的乙醇。導(dǎo)致出現(xiàn)酒精性肝損傷的主要原因就在于肝細(xì)胞內(nèi)乙醇代謝時(shí)出現(xiàn)的紊亂現(xiàn)象[3]。乙醇對肝臟的影響主要表現(xiàn)在六個方面：①乙醛能夠促進(jìn)肝纖維化的形成，增加mRNA的合成和膠原的合成；②抑制三羧酸循環(huán)，損傷線粒體；③對DNA中胞嘧啶的甲基化和DNA的修復(fù)進(jìn)行抑制，進(jìn)而抑制損傷組織的修復(fù)、再生及細(xì)胞的分化；④大幅度降低肝臟對脂肪酸的氧化作用；⑤改變細(xì)胞膜的流動性及通透性；⑥對肝臟的微管系統(tǒng)造成較為嚴(yán)重的影響，使得在肝臟細(xì)胞中大量沉積蛋白質(zhì)和脂質(zhì)，減少微粒蛋白分泌量。

2 炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的作用

乙醇的攝入可產(chǎn)生大量的細(xì)胞因子和（或）炎癥介質(zhì)，即所謂的致敏和激發(fā)。一方面乙醇可以抑制正常的免疫功能、腸細(xì)菌移位，促使腸壁對內(nèi)毒素的通透性增加等；另外一方面肝細(xì)胞一旦出現(xiàn)損傷后，可出現(xiàn)肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞壞死和凋亡的現(xiàn)象，將血循環(huán)中的單核細(xì)胞和肝內(nèi)的枯否細(xì)胞激活，進(jìn)一步導(dǎo)致出現(xiàn)腸源性內(nèi)毒素血癥。

2.1 血栓素及血栓素受體系統(tǒng)有研究顯示，酒精性肝損傷的發(fā)生與食物中不飽和脂肪酸存在著較為密切的關(guān)聯(lián)。亞油酸可促進(jìn)酒精性肝損傷，在機(jī)體內(nèi)亞油酸又能夠代謝為花生四烯酸，而后再在環(huán)氧化酶作用下出現(xiàn)血栓素。所以，酒精性肝損傷與血栓素存在著較為密切的關(guān)系。若長期酗酒，那么可使得胃腸道黏膜的通透性進(jìn)一步增加，枯否細(xì)胞的解毒能力得到抑制，進(jìn)而出現(xiàn)內(nèi)毒素血癥[4-5]。

2.2 腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α是參與到各種肝臟疾病的發(fā)展與發(fā)生過程中的關(guān)鍵因子，由激活的枯否細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，分子量為170OODa。腫瘤壞死因子-α通常與早期酒精性肝損傷存在著密切的關(guān)系。TNF-α生成增加，說明會出現(xiàn)凋亡誘導(dǎo)因子。高濃度的TNF-α在酒精性肝病中可引起炎癥和肝臟壞死，同時(shí)還可能會引起細(xì)胞周期障礙及竇內(nèi)皮細(xì)胞損傷。Nanji等[6]發(fā)現(xiàn)，肝臟病理損傷的程度與肝內(nèi)TNF-α mRNA增高的水平存在著較大的關(guān)系，TNF-α的細(xì)胞毒性作用可通過抗TNF-α抗體來進(jìn)行減輕，離體人肝胚細(xì)胞瘤細(xì)胞生存力會由于TNF-α的出現(xiàn)而降低，充分說明，在酒精性肝損傷的發(fā)病中，TNF-α所起到的作用較大。

2.3 白介素（IL）酒精性肝損傷中IL-lα、IL-6轉(zhuǎn)錄水平與IL-lα和IL-6的增高程度存在著較大的聯(lián)系。培養(yǎng)的人皮膚纖維母細(xì)胞可通過IL-6的刺激而合成膠原。

3 自由基的損害作用

乙醇氧化的重要場所就是肝臟微粒體。長期攝入乙醇，能夠誘導(dǎo)出CYP2E1，進(jìn)而出現(xiàn)氧自由基。氧自由基能夠使得肝細(xì)胞對脂質(zhì)過氧化有較強(qiáng)的敏感性，同時(shí)還能夠?qū)Ω渭?xì)胞造成直接損傷。在肝細(xì)胞膜上，氧自由基與CYP2E1結(jié)合，可以使得肝細(xì)胞損傷，引起抗依賴的細(xì)胞毒作用，進(jìn)而造成酒精性肝損傷出現(xiàn)病理變化[7]。

4 氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化作用

酒精性肝損傷的發(fā)展和發(fā)生往往會受到膜磷脂過氧化作用和氧化應(yīng)激作用的影響，因此，應(yīng)密切重視在酒精性肝損傷中氧化應(yīng)激的作用。總之，酒精性肝損傷的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，其防治應(yīng)從酒精過量引起的細(xì)胞基本功能紊亂著手。

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R818.74

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