創(chuàng)傷性腦損傷所致腦水腫發(fā)病機制的研究

陳 瀾 龔其海 石京山

創(chuàng)傷性腦損傷所致腦水腫發(fā)病機制的研究

陳 瀾 龔其海 石京山

創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）所引發(fā)的繼發(fā)性損傷是造成患者死亡和殘疾的病理基礎，TBI治療主要針對繼發(fā)性腦損傷的防治；而TBI后腦水腫是TBI主要的繼發(fā)性病理生理過程之一，因而導致致殘率和致死率極高。同時，腦水腫具有一個極為復雜的病理過程，有多種發(fā)病機制參與，并且相互作用。本文復習了TBI后腦水腫的幾種主要發(fā)病機制。

創(chuàng)傷；腦損傷；腦水腫

創(chuàng)傷性腦損傷（Traumatic Brain Injury,TBI）是臨床上致死、致殘的重要原因之一，已成為威脅人們生命的重要疾患，對社會和患者家庭造成極大的經(jīng)濟和心理負擔。TBI是由于機械外力直接作用于神經(jīng)元、軸索、膠質(zhì)細胞以及血管等腦組織造成原發(fā)性腦損傷，主要包括腦震蕩、腦挫裂傷、腦干損傷、丘腦下部損傷；創(chuàng)傷后數(shù)分鐘或數(shù)小時在原發(fā)性腦損傷基礎上引發(fā)繼發(fā)性腦損傷，主要包括創(chuàng)傷后腦水腫與顱內(nèi)血腫[1]。繼發(fā)性腦損傷是造成TBI患者死亡和殘疾的病理基礎，TBI治療主要針對繼發(fā)性腦損傷的防治。TBI后腦水腫是TBI主要的繼發(fā)性病理生理過程之一，可引起和加重顱內(nèi)壓增高，甚至引起腦移位和腦疝，是導致致死和致殘的主要原因之一，因此TBI后腦水腫的發(fā)生機制與臨床救治方法一直是神經(jīng)外科最為活躍的研究領域。近年來，顱腦損傷的研究已從一般形態(tài)學的觀察上升至分子水平，對TBI后腦水腫的發(fā)生機制有了更深入的認識，提高了顱腦損傷的救治水平[2]。本文就TBI后腦水腫的幾種主要發(fā)病機制綜述如下。

1 TBI后腦水腫發(fā)生機制

TBI后腦水腫的發(fā)生機制是多種因素參與，并且相互作用的，其中主要的幾種機制可歸納如下。

1.1 鈣超載在生理狀態(tài)下，盡管細胞內(nèi)鈣離子濃度為細胞外液中鈣濃度的萬分之一，但胞內(nèi)的鈣在機體調(diào)節(jié)細胞的各項功能活動中卻扮演著重要的角色。通常情況下，細胞內(nèi)鈣以結(jié)合型及游離型兩種形式存在，但只有后者具有生理效應。鈣離子可以通過一些途徑和通道進出細胞內(nèi)外，保持細胞內(nèi)外的鈣濃度梯度，并維持胞內(nèi)的低鈣穩(wěn)態(tài)特征，從而使細胞內(nèi)有一個相對穩(wěn)定的生理環(huán)境。

同樣，神經(jīng)細胞內(nèi)的鈣離子調(diào)節(jié)也是如此，主要通過主動轉(zhuǎn)運及被動結(jié)合兩種方式進行，即胞內(nèi)的鈣離子通過細胞膜上鈣依賴ATP酶排出細胞外；同時，胞內(nèi)多種物質(zhì)能以各種形式與游離型的鈣離子結(jié)合，存于細胞內(nèi)[3]。神經(jīng)細胞內(nèi)的鈣離子還具有多種生理功能，如鈣可以與磷脂、蛋白質(zhì)及核酸結(jié)合分別維持神經(jīng)細胞膜的穩(wěn)定性、完整性和流動性以及染色體結(jié)構的完整；激活相應的蛋白激酶，促進體內(nèi)某些細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的磷酸化過程，引起一系列的生理應答反應；以及作為第二信使參與神經(jīng)細胞信息的傳遞及神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放。

神經(jīng)元內(nèi)鈣超載后主要有以下病理特征：①通過鈣調(diào)蛋白（CaM）的介導或激活細胞內(nèi)中性蛋白酶和磷脂酶，促使神經(jīng)元胞膜上脂質(zhì)和蛋白質(zhì)分解代謝增加，破壞了細胞膜的完整性，致使胞外Na+、Cl-及水等小分子物質(zhì)進入細胞內(nèi)，導致細胞毒性腦水腫的發(fā)生。②腦損傷后，由于鈣離子沉積在線粒體內(nèi)，使線粒體氧化磷酸化電子傳遞脫偶聯(lián)，無氧代謝增強，釋放大量氫離子使細胞內(nèi)PH值下降，細胞內(nèi)酸中毒，Na+/H+交換使Na+進入胞內(nèi)增多發(fā)生細胞內(nèi)水腫。③鈣離子還可進入腦血管壁，作用于微血管內(nèi)皮細胞，因此細胞的緊密連接破壞，血-腦屏障通透性增加，導致血管源性腦水腫；引起血管平滑肌收縮，腦血管痙攣發(fā)生，這一環(huán)節(jié)加劇了腦組織缺血、缺氧以及血-腦屏障破壞的作用[4]。

1.2 自由基損傷自由基，化學上也稱為“游離基”，是含有一個不成對電子的原子團，生物體系主要遇到的是氧自由基，是一類具有高度化學反應活性的含氧基團，主要有超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）和過氧化氫（H2O2）[5]。體內(nèi)活性氧自由基具有一定的功能，如免疫和信號傳導過程。但過多的活性氧自由基就會有破壞行為，導致人體正常細胞和組織的損壞，從而引起多種疾病。

氧自由基的主要產(chǎn)生部位是神經(jīng)細胞和腦微血管內(nèi)皮細胞。TBI后，腦組織缺血、缺氧，線粒體呼吸鏈電子傳遞過程受到破壞導致能量合成障礙，大量ATP降解為次黃嘌呤；細胞內(nèi)發(fā)生鈣超載，激活磷脂酶A2，使花生四烯酸產(chǎn)生增加；這一系列反應都會伴有大量的超氧陰離子自由基的產(chǎn)生[6]。腦挫裂傷造成腦部出血，大量的血紅蛋白也可以自身氧化成各種氧自由基。

神經(jīng)細胞和腦微血管內(nèi)皮細胞既是自由基的產(chǎn)生部位，也是受其損傷最為嚴重的部位，由于這些細胞膜內(nèi)含有豐富的膽固醇及多不飽和脂肪酸，因此易于遭受自由基的侵害，導致一些脂質(zhì)依賴性酶，例如Na+-K+-ATP酶、Ca2+-Mg2+-ATP酶、腺苷酸環(huán)化酶及細胞色素氧化酶等失活，致使細胞膜的通透性及流動性增強，胞膜內(nèi)發(fā)生Na+、Ca2+潴留，從而產(chǎn)生細胞毒性腦水腫；當溶酶體膜受損時，溶酶體內(nèi)水解酶的釋放又可加重細胞的損傷[7]。對于腦微血管內(nèi)皮細胞而言，氧自由基可損傷其透明質(zhì)酸、膠原及基膜，使血-腦屏障通透性增加導致血管源性腦水腫。

同理，若上述過程發(fā)生于血管平滑肌細胞及周圍的結(jié)締組織時，血管的通透性將發(fā)生異常，對血管活性物質(zhì)的敏感性下降，血管擴張導致血管的屏障功能喪失，產(chǎn)生血管源性腦水腫。

1.3 腦微循環(huán)障礙與能量匱乏顱腦創(chuàng)傷后腦微循環(huán)障礙是引起腦水腫的重要環(huán)節(jié)和病理基礎，微循環(huán)是指小動脈和小靜脈微細血管中的血液循環(huán)，通過毛細血管網(wǎng)進行腦組織內(nèi)的物質(zhì)交換，來維持腦組織的各種功能[8]。TBI后腦微循環(huán)正常的調(diào)節(jié)功能受到損害，使微循環(huán)的物質(zhì)交換功能不能正常進行，引起腦水腫。其具體的病理機制為腦損傷后，血管平滑肌松弛，血管反應性降低表現(xiàn)為對CO2的收縮反應能力下降，腦血管呈擴張狀態(tài)而失去屏障功能；組織缺血、缺氧，無氧酵解反應增加，CO2和乳酸堆積使毛細血管后括約肌和微靜脈等阻力血管麻痹擴張，而細靜脈及小靜脈耐受缺氧的能力較強，對CO2和乳酸的反應性低，仍處于收縮狀態(tài)，發(fā)生組織損傷過度灌注，兩者引發(fā)血管自動調(diào)節(jié)紊亂[9]；血管失去調(diào)節(jié)時，血流速度既減少也減慢，甚至出現(xiàn)血管阻塞。血液內(nèi)纖維蛋白凝塊形成，血液黏滯性增加和血管內(nèi)凝血等改變，進一步加重腦組織缺血、缺氧形成惡性循環(huán)，最終導致微循環(huán)障礙以及TBI后腦水腫[10]。

細胞能量代謝障礙是細胞毒性腦水腫發(fā)生的基礎，同時亦可引起和加劇血管源性腦水腫。TBI后腦組織缺血、缺氧，加之腦細胞能量儲備少，進行無氧酵解，ATP產(chǎn)生不足，乳酸產(chǎn)生增多，細胞內(nèi)PH值下降，Na+大量儲存于細胞內(nèi)，Cl-隨之進入細胞內(nèi)，使細胞內(nèi)呈高滲狀態(tài)，大量水分被動內(nèi)流，發(fā)生細胞內(nèi)水腫[11]；此外，還可引起微循環(huán)障礙，觸發(fā)鈣超載及氧自由基反應等，加重細胞毒性和血管源性腦水腫。

1.4 炎癥細胞因子隨著對TBI后腦水腫病理機制的深入研究，炎性細胞因子在TBI中的作用成為研究熱點。細胞因子是一組與免疫活化和炎癥反應有關的可溶性多肽介質(zhì)，它是由活化細胞的自或旁分泌機制產(chǎn)生的，能影響其它細胞或分泌細胞自身生長、分化和增殖的一類水溶性多肽糖蛋白。目前炎性細胞因子已發(fā)展成為一個家族，它包括ILs、TNF、INF、生長因子（GFs）、化學趨化因子等，其中與TBI后腦水腫關系最密切的包括IL-lβ、TNF-α[12]。

TNF-α被認為是TBI后出現(xiàn)最早的細胞因子之一，具有多種功能，在細胞信息傳遞、感染及創(chuàng)傷后炎癥反應中發(fā)揮重要作用。TNF-α的產(chǎn)生分兩種，在體內(nèi)主要由單核巨噬細胞系統(tǒng)產(chǎn)生；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)由星型膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞、神經(jīng)細胞及血管內(nèi)皮細胞產(chǎn)生。在正常腦組織內(nèi)TNF-α有少量表達，可維持神經(jīng)組織的分化、發(fā)育及信息傳遞的功能；在外傷、炎癥時分泌增加，適量時可增強機體的防御作用，但過度表達產(chǎn)生神經(jīng)毒性，致神經(jīng)細胞腫脹和壞死[13]。

IL-1是一種能激活多種免疫和炎性細胞的前炎性細胞因子，主要由單核巨噬細胞、中性粒細胞和內(nèi)皮細胞分泌，IL-1包括IL-1α和IL-1β，IL-1β是腦組織中的主要形式。TBI后IL-1β可激活血管內(nèi)皮細胞和白細胞，使細胞表面的黏附分子的表達增加，一方面，活化的白細胞通過滲透進入血管外的組織中，釋放大量的氧自由基和蛋白水解酶，損傷腦組織；另一方面，白細胞的牢固黏附使微血管阻塞，加重了腦組織缺血、缺氧，進一步導致組織損傷[14]。

多種炎性細胞因子與TBI后腦水腫關系密切，其主要病理機制是TBI后血-腦屏障受到破壞，細胞因子可直接作用于血管內(nèi)皮細胞影響其通透性；還可引起多形核白細胞聚集與激活，從而釋放大量炎癥介質(zhì)導致炎性反應，致使局部血管痙攣甚至栓塞，腦組織缺血、缺氧；炎癥因子還可通過誘導一氧化氮合成酶使一氧化氮合成增多，再通過刺激花生四烯酸的代謝使自由基釋放增加；這一系列的連鎖反應都會導致血管源性腦水腫及細胞毒性腦水腫的發(fā)生[15]。

2 展望

上述是對TBI后腦水腫的幾種主要發(fā)病機制進行綜述，可以看出其發(fā)病機制十分復雜，在發(fā)生、發(fā)展過程中，各種因素并非孤立存在、單獨起作用，而是相互影響、共同作用的結(jié)果；近年來對其發(fā)病機制的研究取得迅速進展，但有一些機制尚未完全明確，有待進一步探究；隨著研究的不斷深入將為臨床上防治TBI后腦水腫提供新的思路。

[1]肖國民.創(chuàng)傷性腦損傷多效神經(jīng)保護藥物治療研究進展[J].健康研究,2011,31(1)：54-57.

[2]Maas AI, Stocchetti N, Bullock R.Moderate and severe traumatic brain injury in adults[J].Lancet Neurol, 2008,7(8)：728-741.

[3]Cheng G, Fu L, Zhang HY, et al.The role of mitochondrial calcium uniporter in neuroprotection in traumatic brain injury[J].Med Hypotheses, 2013,80(2)：115-117.

[4]Kim JY, Kim N, Yenari MA, et al.Hypothermia and pharmacological regimens that prevent overexpression and overactivity of the extracellular calcium-sensing receptor protect neurons against traumatic brain injury[J].J Neurotrauma,2013,30 (13)：1170-1176.

[5]Weber JT.Altered calcium signaling following traumatic brain injury[J].Front Pharmacol, 2012,3：60.

[6]Wang GH, Jiang ZL, Li YC, et al.Free-radical scavenger edaravone treatment confers neuroprotection against traumatic brain injury in rats[J].J Neurotrauma, 2011,28(10)：2123-2134.

[7]Itoh T, Satou T, Nishida S, et al.The novel free radical scavenger, edaravone, increases neural stem cell number around the area of damage following rat traumatic brain injury[J].Neurotox Res, 2009, 16(4)：378-389.

[8]Slemmer JE, Shacka JJ, Sweeney MI, et al.Antioxidants and free radical scavengers for the treatment of stroke, traumatic brain injury and aging[J].Curr Med Chem, 2008,15(4)：404-414.

[9]Schwarzmaier SM, Kim SW, Trabold R, et al.Temporal profile of thrombogenesis in the cerebral microcirculation after traumatic brain injury in mice[J].J Neurotrauma, 2010,27(1)：121-130.

[10]Rafols JA, Kreipke CW, Petrov T.Alterations in cerebral cortex microvessels and the microcirculation in a rat model of traumatic brain injury： a correlative EM and laser Doppler flowmetry study[J].Neurol Res, 2007,29(4)：339-347.

[11]H?rtl R, Medary MB, Ruge M, et al.Early white blood cell dynamics after traumatic brain injury：effects on the cerebral microcirculation[J].J Cereb Blood Flow Metab, 1997,17(11)：1210-1220.

[12]Skoglund K, Hillered L, Purins K, et al.The Neurological Wake-up Test Does not Alter Cerebral Energy Metabolism and Oxygenation in Patients with Severe Traumatic Brain Injury[J].Neurocrit Care, 2013.

[13]Verweij BH, Amelink GJ, Muizelaar JP.Current concepts of cerebral oxygen transport and energy metabolism after severe traumatic brain injury[J].Prog Brain Res, 2007,161：111-124.

[14]Sarkaki AR, Khaksari HM, Soltani Z, et al.Time-and dose-dependent neuroprotective effects of sex steroid hormones on inflammatory cytokines after a traumatic brain injury[J].J Neurotrauma, 2013,30(1)：47-54.

[15]Cheong CU, Chang CP, Chao CM, et al.Etanercept attenuates traumatic brain injury in rats by reducing brain TNF-α contents and by stimulating newly formed neurogenesis[J].Mediators Inflamm, 2013,13：620, 837.

R651.1+5

A

1673-5846(2013)08-0051-03

遵義醫(yī)學院藥理學教研室暨貴州省基礎藥理重點實驗室，貴州遵義 563000

陳瀾，本科學歷，研究生在讀，2014年畢業(yè)，研究方向：神經(jīng)藥理，電話：15885659496。